Charakterisierung des Zusammenspiels von Hitzeschockprotein 27, Interleukin 6 und dem Androgenrezeptor bei der Entstehung und Progression des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mHRPC).

热休克蛋白 27、白细胞介素 6 和雄激素受体在转移性激素难治性前列腺癌 (mHRPC) 发生和进展中相互作用的表征。

• 批准号: 116653734
• 负责人: Professor Dr. Christian Thomas
• 金额: --
• 依托单位: Prostate Centre
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Fellowships
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/116653734?language=en
• 关键词: Charakterisierung; des; Zusammenspiels; von; Hitzeschockprotein

Das Prostatakarzinom (PCA) ist der häufigste maligne Tumor des Mannes in den westlichen Industrienationen. Bei den zum Tode führenden Krebserkrankungen steht das Prostatakarzinom mit 10% je nach Land derzeit an zweiter bzw. dritter Stelle nach Bronchialkarzinomen und gleichauf mit Dickdarmtumoren. In Deutschland treten knapp 49.000 neue Fälle an Prostatakrebs pro Jahr auf (1). Bei fortgeschrittenen und metastasierten Tumorstadien ist der Androgenentzug zunächst die Therapie der Wahl. Obwohl initial 80% der PCAs auf diese Therapie ansprechen, kommt es im weiteren Veriauf innerhalb weniger Jahre zu einer hormonrefraktären Progression, welche letztlich zum Tod des Patienten führt (2-5). Durch Androgenentzug wird bei einem großen Teil der Prostatakarzinomzellen die Apoptose eingeleitet, aber leider ist die zunächst sehr hohe Ansprechrate nur temporär (6). Das Auftreten Androgen-unabhängiger Phänotypen und die Kastrations-resistente Tumorprogression sind ein komplexer Prozess. in dem die Tumorzellen die Fähigkeit erlangen, trotz der Abwesenheit von Androgenen zu überieben und zu proliferieren (7). Dabei kommt es neben klonaler Selektion zu einer adaptiven Hochregulation von anti-apoptotischen Genen (8-12) und von alternativen Wachstumsfaktor-Signalwegen (13-21). Die meisten zytotoxischen Medikamente besitzen im Hinblick auf Prostatatumoren eine limitierte antitumoröse Wirkung und haben bisher, mit Ausnahme des Taxans Docetaxel, keinen sicheren Überlebensvorteil beim metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinom (mHRPC) gezeigt (22-i24). Nach den großen Fortschritten, die die Einführung der Hormonablation und 2004 die Zulassung von Docetaxel gebracht haben, sollten nun vorrangig neue Therapiestrategien entwickelt werden, die die Entstehung der Therapieresistenz aufhalten. Hierbei scheint der Einfluss der zellulären Stressproteine, die trotz ihres Namens auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert werden und die an der Faltung und dem Abbau anderer Proteine beteiligt sind, von großer Bedeutung (25). Der therapiebedingte Anstieg von zytoprotektiven Chaperonen wie z. B. dem Hitzeschockprotein (HSP) 27 spielt eine kritische Rolle bei der Regulierung der Apoptose und beeinflusst die Tumorprogression und Resistenzentwicklung beim Prostatakarzinom. Die genauen Signalwege und zahlreichen Wechselwirkungen von HSP 27, an denen auch Interleukin 6 beteiligt zu sein scheint, sind bisher allerdings nur unzureichend erforscht. Unser Ziel ist es, diese Signalkaskaden näher zu charakterisieren und festzustellen, ob es durch die Verwendung eines gegen HSP 27 gerichteten Antisense- Oligonukleotids (OGX-427) möglich ist, mHRPC im Tiermodell erfolgreich zu bekämpfen. Diese Studie soll dazu dienen, die klinische Anwendung von OGX-427 in Kombination mit Chemotherapie an mHRPC Patienten zu rechtfertigen.

前列腺癌（PCA）是西方工业化国家男性最严重的恶性肿瘤。在全球范围内，前列腺癌的发病率为10%，比全国平均水平高出一倍。在支气管癌和慢性阻塞性肺病中，在德国，每年有克纳普49，000人死于前列腺疾病（1）。肿瘤的治疗和转移是雄激素治疗的一个重要方面。在接受治疗前80%的PCA后，患者可以在未来几年内恢复正常进展，并在患者死亡时间内恢复（2-5）。雄激素水平将在前列腺癌细胞凋亡的大部分时间内升高，但这只是暂时的（6）。Das Aftreten Androgen-unabhängiger Phänotypen and die Kastrations-resistente Tumorprogression sind a komplexer problem. In dem die Tumorzellen die Fähigkeit埃尔兰根，trotz der Abwesenchymal von Androgenen zu uberieben und zu proliferieren（7）. Dabei kommt es neben klonaler Selektion zu einer adaptiven Hochregulation von anti-totischen Genen（8-12）and von alternativen Wachstumsfaktor-Signalwegen（13-21）.最大的抗肿瘤药物在前列腺中的作用是有限的，使用Taxans Doctors，没有发现转移性前列腺癌（mHRPC）（22-i24）。在大规模的治疗中，激素消融术的出现和2004年的医生诊断，使新的治疗策略得到了韦尔登，使治疗抵抗力增强。因此，我们可以看到应激蛋白对细胞的影响，这些名称也可以在生理学上被韦尔登使用，并在Faltung和Abbau anderer Proteine beteiligt sind，von großer Bedeutung（25）。这种治疗方法对护幼者的保护作用与Z。B。HSP 27在调节凋亡、影响前列腺癌的进展和抵抗力方面具有重要作用。HSP 27的一般信号传导和细胞外信号传导，以及白细胞介素6的变化，都是一个值得研究的问题。Unser Ziel is es，diese Signalkaskaden näher zu charakterisieren und festzustellen，ob es durch die Verwendung eines gegen HSP 27 gerichteten Antisense- Oligonukleotids（OGX-427）möglich ist，mHRPC im Tiermodell erfolgreich zu bekämpfen.本研究旨在探讨OGX-427与化疗联合治疗mHRPC患者的临床疗效。