Electrostatics and Lateral Domains in Membranes

膜中的静电和横向域

基本信息

  • 批准号:
    9729538
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Standard Grant
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-02-01 至 2002-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

9729538 McLaughlin The working hypothesis is that physical factors (e.g. electrostatics, surface pressure) can lead to the self assembly of specific lipids and proteins into lateral domains in cell membranes and that these domains are important for cell signaling. The specific objectives are to understand (1) the molecular mechanisms by which basic peptides form lateral domains in phospholipid vesicles; (ii) how proteins present at high concentrations in the cell membrane, e.g. caveolin, self assemble into domains; and (iii) how other cell signaling proteins, e.g. Src, and lipids, e.g. phosphatidylinositol 4,5,-bisphosphate (PIP2), are sequestered in these domains. Theory and experiment will be developed interactively to provide fundamental biophysical information about this complicated but important problem in signal transduction. Reconstituted systems comprising components of the calcium/phospholipid second messenger system (e.g. PIP2, PKC, Src, G proteins, phospholipase C) and peptides corresponding to the scaffolding region of caveolin (residues 82-101) will be studied using fluorescence, surface pressure, and other techniques. Theoretical calculations will be performed using realistic molecular models of peptides, proteins, and membranes. Four factors that may contribute to domain formation will be examined: self-aggregation of the proteins or peptides; penetration of the polar head group region by W, F, and Y residues; the entropic long rod effect described by Onsager; and electrostatics. Theories that account for each factor's relative contribution to domain formation will be formulated. Preliminary results and calculations show that even simple basic peptides such Lys5 and the scaffolding domain of caveolin can sequester PIP2 in lateral domains via nonspecific electrostatic interactions, which may provide a molecular explanation for the sequestration of this lipid in caveolae. This biophysics project has direct biological relevance because there is good evidence that biologic al membranes contain several different types of lateral domains that are important in signal transduction. For example, the plasma membrane lateral domains called caveolae contain high concentrations of caveolin and signaling molecules such as heterotrimeric G proteins, Src family kinases, PKC, and PIP2; the latter is an important lipid that is both the source of two second messengers and acts to anchor several proteins to membranes. Much of the PIP2 that is hydrolyzed in response to receptor stimulation is localized in the caveolae, suggesting they may be a primary site of agonist-stimulated PIP2 turnover. ***
9729538 McLaughlin工作假设是物理因素(例如静电,表面压力)可以导致特定脂质和蛋白质自组装成细胞膜中的横向结构域,并且这些结构域对细胞信号传导很重要。 具体目标是了解(1)基本肽在磷脂囊泡中形成横向结构域的分子机制;(ii)细胞膜中高浓度存在的蛋白质(例如小窝蛋白)如何自组装成结构域;以及(iii)其他细胞信号蛋白(例如Src)和脂质(例如磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2))如何被隔离在这些结构域中。 理论和实验将交互式发展,为这个复杂但重要的信号转导问题提供基本的生物物理信息。 将使用荧光、表面压力和其他技术研究包含钙/磷脂第二信使系统的组分(例如PIP2、PKC、Src、G蛋白、磷脂酶C)和对应于小窝蛋白的支架区域(残基82 - 101)的肽的重构系统。 理论计算将使用肽,蛋白质和膜的现实分子模型进行。 四个因素,可能有助于域的形成将被检查:自聚集的蛋白质或肽;渗透的极性头基区域的W,F,和Y残基;熵长杆效应所描述的Onsager;和静电。 理论,占每个因素的相对贡献域的形成将制定。 初步的结果和计算表明,即使是简单的基本肽,如赖氨酸5和小窝蛋白的支架结构域可以隔离PIP2在侧域通过非特异性静电相互作用,这可能提供了一个分子的解释,这种脂质在小窝隔离。 这个生物物理学项目具有直接的生物学相关性,因为有很好的证据表明生物膜包含几种不同类型的在信号转导中很重要的侧域。 例如,被称为小窝的质膜侧结构域含有高浓度的小窝蛋白和信号分子,如异源三聚体G蛋白、Src家族激酶、PKC和PIP2;后者是一种重要的脂质,既是两种第二信使的来源,又起着将几种蛋白质锚到膜上的作用。 许多响应于受体刺激而水解的PIP2定位在小窝中,这表明它们可能是激动剂刺激的PIP2周转的主要位点。 ***

项目成果

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