Role of the non-canonical Wnt regulator Wnt5a in normal and malignant hematopoiesis
非经典 Wnt 调节因子 Wnt5a 在正常和恶性造血中的作用
基本信息
- 批准号:122838057
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2009
- 资助国家:德国
- 起止时间:2008-12-31 至 2018-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Prominent players in the regulation of self-renewal and differentiation are Wnt-signaling members. We found that non-canonical Wnt5a in the microenvironment is required for self-renewal of hematopoietic stem cells (HSCs) after regeneration. Loss of self-renewal is associated with increased calcium-dependent signaling and homing deficiencies. Interestingly, the loss of self-renewal is not restricted to normal HSCs. Indeed, p185 Bcr-Abl fails to establish full leukemic transformation, and a population of leukemia-initiating cells capable of propagating disease in secondary transplants does not develop. Although these findings correlate with changes in the distribution of niche cell subpopulations, it is unclear whether the characteristic inflammatory phenotype of leukemic niche cells can be established in a Wnt5a-deficient microenvironment. Here, we will investigate possible mechanisms through which self-renewal and leukemia development is impaired in Wnt5a-deficient environment. For this purpose, we will employ gene and protein expression studies, genetic manipulation of HSCs and niche cells, and functional studies in vitro and in vivo. Furthermore, our results strongly suggest that non-canonical Wnt signaling is a therapeutic target in Bcr-Abl+ leukemia. Thus, we propose to study inhibitors of both calcium-dependent and planar cell polarity Wnt pathways as therapeutic targets on their own, or in combination with the Bcr-Abl inhibitor imatinib. In addition, we will dissect different niche populations in WT and Wnt5a+/- mice to find out whether a functional leukemia supportive niche is recruited. These studies will be complemented with experiments using mice in which Wnt5a is conditionally knocked out in specific cell populations, such as in Osx-Cre::Wnt5a-fl/fl mice. Our studies aim to definitively elucidate the mechanisms through which non-canonical Wnt5a-signaling contributes to HSC self-renewal and establishment of leukemia-initiating cells and recruitment of a leukemic niche.
调节自我更新和分化的主要参与者是Wnt信号传导成员。我们发现微环境中的非经典Wnt 5a是造血干细胞(HSC)再生后自我更新所必需的。自我更新的丧失与钙依赖性信号传导增加和归巢缺陷有关。有趣的是,自我更新的丧失并不局限于正常的HSC。事实上,p185 Bcr-Abl未能建立完全的白血病转化,并且能够在二次移植中传播疾病的白血病起始细胞群也不会发展。虽然这些发现与小生境细胞亚群分布的变化相关,但尚不清楚白血病小生境细胞的特征性炎症表型是否可以在Wnt 5a缺陷的微环境中建立。在这里,我们将研究自我更新和白血病发展在Wnt 5a缺陷环境中受损的可能机制。为此,我们将采用基因和蛋白质表达研究,HSC和小生境细胞的遗传操作,以及体外和体内的功能研究。此外,我们的研究结果强烈表明,非经典Wnt信号是Bcr-Abl+白血病的治疗靶点。因此,我们建议研究钙依赖性和平面细胞极性Wnt通路的抑制剂作为治疗靶点,或与Bcr-Abl抑制剂伊马替尼组合。此外,我们将在WT和Wnt 5a +/-小鼠中解剖不同的生态位群体,以了解是否招募了功能性白血病支持性生态位。这些研究将通过使用小鼠的实验进行补充,其中Wnt 5a在特定细胞群中被条件性敲除,例如Osx-Cre::Wnt 5a-fl/fl小鼠。我们的研究旨在明确阐明非经典Wnt 5a信号传导有助于HSC自我更新和建立白血病起始细胞以及招募白血病小生境的机制。
项目成果
期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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- DOI:10.2741/3962
- 发表时间:2012
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Kaur-Bollinger P;Gotze KS;Oostendorp RAJ
- 通讯作者:Oostendorp RAJ
Cks1 is a critical regulator of hematopoietic stem cell quiescence and cycling, operating upstream of Cdk inhibitors
- DOI:10.1038/onc.2014.364
- 发表时间:2014-11
- 期刊:
- 影响因子:8
- 作者:V. Tomiatti;R. Istvanffy;E. Pietschmann;Susanne Kratzat;Alexander Hoellein;Leticia Quintanilla-Fend;N. Bubnoff;Christian Peschel;R. Oostendorp;Ulrich Keller
- 通讯作者:V. Tomiatti;R. Istvanffy;E. Pietschmann;Susanne Kratzat;Alexander Hoellein;Leticia Quintanilla-Fend;N. Bubnoff;Christian Peschel;R. Oostendorp;Ulrich Keller
Regulation of hematopoiesis by activators and inhibitors of Wnt signaling from the niche
- DOI:10.1111/nyas.12384
- 发表时间:2014-01-01
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Schreck, Christina;Bock, Franziska;Istvanffy, Rouzanna
- 通讯作者:Istvanffy, Rouzanna
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