The Role of the niche in the regulation of the H3K27me2/3 epigenome

生态位在 H3K27me2/3 表观基因组调控中的作用

• 批准号: 214654105
• 负责人: Professor Dr. Robert A.J. Oostendorp
• 金额: --
• 依托单位: Klinik und Poliklinik für Innere Medizin III: Hämatologie und Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2017-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/214654105?language=en
• 关键词: Role; niche; regulation; H3K27me2; epigenome

Der Erhalt von hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) wird von der richtigen Regulation der epigenetischen Signatur bestimmt. In vivo, befinden die HSZ sich vor Allem in der Knochenmark- Mikroumgebung, die sogenannte Niche. Dies legt der Hypothese nahe, dass der epigenetische Signatur der HSZ von der Niche (mit)bestimmt wird. Literaturdaten zeigen, dass der repressiven Polycomb Komplex PRC2 eine wichtige Rolle bei dem Erhalt der HSZ spielt. PRC2 methyliert H3K27, der im trimethylierten (me3) Form vor Allem reprimierte Gensegmente bindet. Wir schlagen vor Veränderungen in der H3K27me3 Bindung in Abhängigkeit stromaler Nichezellen zu untersuchen. Zu diesem Zweck, werden wir H3K27me3-gebundene Gensegmente aus 32D Zellen, oder aber Lin- Sca1+ Kit+ (LSK) HSZ vor und nach Kontakt zu Stromazellen mittels ChIP-Seq analysieren. Die Sequenzen werden dann bioinformatisch analysiert, und die Niche-regulierter Gensegmente identifiziert. Diese Kandidatenregionen sollen auf molekularer und funktionaler Ebene weiter untersucht werden. Zusätzlich werden wir die H3K27me3 Demethylasen Kdm6 studieren durch stabile Überexpression oder Inhibition in 32D oder LSK Zellen. Die Funktion der transduzierten Zellen sollen in-Vitro und in in-Vivo Transplantationsversuchen studiert werden. Unsere Vorarbeiten belegen, dass Verlust von Sfrp1 in Stromazellen, zu einem Verlust der HSZ Selbsterneuerung führt, daher werden wir zudem in Kokulturen auf Sfrp1-Knockdown Stroma klären welche H3K27me2/3- regulierte Gene an der Selbsterneuerung beteiligt sind. Die vorgeschlagene Studie sollte die Rolle des H3K27me2/3 Epigenoms bei der Regulation der Niche-abhängige Veränderungen bei normaler und maligner Hämatopoese klären. Auch können die neue Erkenntnisse dazu beitragen, neue Zielstrukture zur Normalisierung der Niche-abhängigen epigenetischen Regulation wiederherzustellen.

Hämatopoetischen Stammzellen（HSZ）的测试将根据表观遗传学签名的正确规则进行。在体内，在微环境中发现了与人类基因组相似的基因，从而形成了一个生态位.根据这一假设，在生态位上的HSZ的表观遗传学签名将是最好的。文献资料显示，抑制性Polycomb Complex PRC 2在HSZ spielt上具有很大的作用。PRC 2甲基H3 K27，在三甲基乙烯（me 3）中形成，用于烯属不饱和单体结合。我们在H3 K27 me 3的绑定中将其移到Abhngigkeit stromaler Nichezellen zu untersuchen中。在Zweck，韦尔登将H3 K27 me 3-gebundene基因从32 D Zellen或Lin-Sca 1 + Kit+（LSK）HSZ中分离出来，并与ChIP-Seq分析中的基质结合。序列韦尔登可用于生物信息学分析和小生境调节基因片段识别。这个地区的人口普查需要分子和功能更好的韦尔登。韦尔登将通过在32 D或LSK Zellen中的稳定表达或抑制来研究H3 K27 me 3去甲肾上腺素Kdm 6。韦尔登体外和体内移植的功能研究。我们首先要研究Sfrp 1在基质中的表达，这是一种HSZ自体神经功能的表达，因此韦尔登可以在Sfrp 1敲除的基质中进行培养，这种基质是H3 K27 me 2/3-调节基因和自体神经功能的结合。Die vorgeschlagene Studie sollte die Rolle des H3K27me2/3 Epigenoms bei der Regulation der Niche-abhängige Veränderungen bei normaler und maligner Hämatopoese klären.此外，还将新的生态环境管理体系、新的生态位表观遗传学规范化结构纳入其中。