Untersuchungen zur Wechselbeziehung zwischen Proteom, Energiestoffwechsel, Redoxstatus und Radiosensibilität von Tumorzellen in vitro und in vivo

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Im vorliegenden Projekt soll auf Zell- und Tumorebene die Hypothese überprüft werden, wonach eine hohe glykolytische Aktivität in Krebszellen zu einer Anreicherung von antioxidativen Metaboliten und infolgedessen zu einer Strahlenresistenz führt. Schwerpunkt bilden Untersuchungen an humanen Ovarialkarzinom-Zelllinien, die intrinsische oder gentechnisch erzeugte Unterschiede in ihrer glykolytischen Aktivität aufweisen. Die molekularen Ursachen dieser Unterschiede sollen auf transkriptioneller und proteomischer Ebene aufgeklärt werden. Neben den metabolischen Umsatzraten ist das Verhältnis zwischen oxidativer und glykolytischer Energiegewinnung zu bestimmen. Der zelluläre Redoxstatus soll durch Messungen des Laktat/Pyruvat- Quotienten und des Glutathiongehalts charakterisiert werden. Die Erhebung dieser Messwerte soll vor und zu verschiedenen Zeitpunkten nach einer dosismodifizierten Bestrahlung erfolgen; die zelluläre Klonogenität und spezifische DNA-Läsionen sollen dabei der Beurteilung der Strahlensensibilität bzw. der DNA-Reparaturkapazität dienen. Messungen nach gezielten biochemischen und gentechnischen Manipulationen des Energiestoffwechsels sollen neue Strategien einer therapeutischen Intervention eröffnen. Die Übertragbarkeit der Befunde auf die in vivo-Situation soll durch korrespondierende Messungen an xenotransplantierten Tumoren derselben Zelllinien in der Nacktmaus überprüft werden. Strategische Ziele sind somit die Identifikation prädiktiver Parameter und neuer Ansätze des metabolischen Targetings in der Radioonkologie.