Allosterische Kernregion muskarinischer Acetylcholinrezeptoren: Nutzung durch agonistische Dual-Liganden und Rolle für Rezeptoraktivierung

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können neben dem orthosterischen Bindungsareal fgr den körpereignen Botenstoff zusätzliche allosterische Haftareale aufweisen。Der muskarinische acetylcholinrereceptor mit seinen fnf subtype gilt als model system f<e:2> . [id: ntersuchung allosterischer wehselwirkungen]。Unsere vorarbeen zeigen erstals eine neue Nutzungsmöglichkeit allosterischer Rezeptorareale。Beide Haftregionen <s:1> berbr<e:1> ckende " dualsterische " wirkstom - molek<e:1> le erlauben es in bisher einzigartiger Weise， hochaffine orthosterische Rezeptoraktivierung mit allosterischer Selektivität von Bindung和intrazellulärer Signalweg-Aktivierung zu vereinen。在此基础上，研究了分子间的相互作用，研究了分子间的相互作用。Auf Wirkstoffseite giles, strukturr - wirkgs - beziehungen, zuerkennen mittels, Synthese systematisch variter dualer Substanzen and der Messung von rezeptorbinding, G-Protein-Aktivierung and intrazellulären Signalwegen, welche Auf . G-Protein-unabhängig sein können。“Rezeptorseite soll . durch Verwendung von punktmutantten geklärt werden, in welchem Umfang Aminosäuren der allosterischen Kernregion in den inaktiv-zu-aktiv Konformationswechsel des Rezeptorproteins and in die Signalweg-Aktivierung ingebunden”。Maßgeschneiderte " dualsterische Rezeptoraktivatoren eröffnen neuartige Perspektiven <e:1> r Grundlagenforschung and Therapie。

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können neben dem orthosterischen Bindungsareal für den körpereignen Botenstoff zusätzliche allosterische Haftareale aufweisen. Der muskarinische Acetylcholinrezeptor mit seinen fünf Subtypen gilt als Modellsystem für die Untersuchung allosterischer Wechselwirkungen. Unsere Vorarbeiten zeigen erstmals eine neue Nutzungsmöglichkeit allosterischer Rezeptorareale. Beide Haftregionen überbrückende „dualsterische“ Wirkstoff-Moleküle erlauben es in bisher einzigartiger Weise, hochaffine orthosterische Rezeptoraktivierung mit allosterischer Selektivität von Bindung und intrazellulärer Signalweg-Aktivierung zu vereinen. Unser Projekt hat zum Ziel, die Prinzipien dualsterischer Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen auf molekularer Ebene zu verstehen und dies in eine rationale Wirkstoff-Entwicklung umzusetzen. Auf Wirkstoffseite gilt es, Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu erkennen mittels der Synthese systematisch variierter dualer Substanzen und der Messung von Rezeptorbindung, G-Protein-Aktivierung und intrazellulären Signalwegen, welche auch G-Protein-unabhängig sein können. Auf Rezeptorseite soll durch Verwendung von Punktmutanten geklärt werden, in welchem Umfang Aminosäuren der allosterischen Kernregion in den inaktiv-zu-aktiv Konformationswechsel des Rezeptorproteins und in die Signalweg-Aktivierung eingebunden sind. „Maßgeschneiderte“ dualsterische Rezeptoraktivatoren eröffnen neuartige Perspektiven für Grundlagenforschung und Therapie.