Allosterische Kernregion muskarinischer Acetylcholinrezeptoren: Nutzung durch agonistische Dual-Liganden und Rolle für Rezeptoraktivierung

毒蕈碱乙酰胆碱受体的变构核心区：激动性双配体的利用和受体激活的作用

• 批准号: 123965142
• 负责人: Professorin Dr. Ulrike Holzgrabe
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Pharmazeutische Biologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/123965142?language=en
• 关键词: Allosterische; Kernregion; muskarinischer; Acetylcholinrezeptoren; Nutzung

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren können neben dem orthosterischen Bindungsareal für den körpereignen Botenstoff zusätzliche allosterische Haftareale aufweisen. Der muskarinische Acetylcholinrezeptor mit seinen fünf Subtypen gilt als Modellsystem für die Untersuchung allosterischer Wechselwirkungen. Unsere Vorarbeiten zeigen erstmals eine neue Nutzungsmöglichkeit allosterischer Rezeptorareale. Beide Haftregionen überbrückende „dualsterische“ Wirkstoff-Moleküle erlauben es in bisher einzigartiger Weise, hochaffine orthosterische Rezeptoraktivierung mit allosterischer Selektivität von Bindung und intrazellulärer Signalweg-Aktivierung zu vereinen. Unser Projekt hat zum Ziel, die Prinzipien dualsterischer Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen auf molekularer Ebene zu verstehen und dies in eine rationale Wirkstoff-Entwicklung umzusetzen. Auf Wirkstoffseite gilt es, Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu erkennen mittels der Synthese systematisch variierter dualer Substanzen und der Messung von Rezeptorbindung, G-Protein-Aktivierung und intrazellulären Signalwegen, welche auch G-Protein-unabhängig sein können. Auf Rezeptorseite soll durch Verwendung von Punktmutanten geklärt werden, in welchem Umfang Aminosäuren der allosterischen Kernregion in den inaktiv-zu-aktiv Konformationswechsel des Rezeptorproteins und in die Signalweg-Aktivierung eingebunden sind. „Maßgeschneiderte“ dualsterische Rezeptoraktivatoren eröffnen neuartige Perspektiven für Grundlagenforschung und Therapie.

G蛋白-gekoppelte Rezeptoren können neben dem orthostischen Bindungsareal für den körpereignen Botenstoff zusätzliche allosterische Haftareale aufweisen. Der muskarinische Acetylcholinrezeptor mit seinen fünf Subtypen gilt als Modellsystem für die Untersuchung allosterischer Wechselenkungen.我们的第一个目标是建立一个新的变应性区域。Beide Haftregionen überbrück "dualsterische”Wirkstoff-Moleküle erlauben es in bisher einzigartiger Weise，hochaffine orthostische Rezeptoraktivierung mit allosterischer Selektivität von Bindung und intrazellulärer Signalweg-Aktivierung zu vereinen.在这个项目中，双重原则的Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen auf molekularer Ebene zu verstehen和Dies in eine rationale Wirkstoff-Entwicklung umzusetzen。在Wirkstoffseite gilt es，Struktur-Wirkungs-Beziehungen zu erkennen mittels der Synthese systematisch variierter dualer Substanzen und der Messung von Rezeptorbindung，G-Protein-Aktivierung und intrazellulären Signalwegen，welche auch G-Protein-unabhängig sein könnnen.通过对突变韦尔登的检测，在异源核区的氨基化合物中检测到了受体蛋白的激活构象和信号传导激活。“Maßgeschneiderte”dualsterische Rezeptoraktivatoren eröffnen neuartige Perspektiven für Grundlagenforschung und Therapie.

项目成果

Agonists with supraphysiological efficacy at the muscarinic M2 ACh receptor

对毒蕈碱 M2 ACh 受体具有超生理功效的激动剂

• DOI: 10.1111/bph.12003
• 发表时间: 2013
• 期刊: British Journal of Pharmacology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Schrage R;Seemann WK;Klöckner J;Dallanoce C;Racké K;Kostenis E;De Amici M;Holzgrabe U;Mohr K
• 通讯作者: Mohr K

Dualsteric GPCR targeting and functional selectivity: the paradigmatic M(2) muscarinic acetylcholine receptor.

• DOI: 10.1016/j.ddtec.2012.12.003
• 发表时间: 2013-01-01
• 期刊: Drug discovery today. Technologies
• 作者: Bock, Andreas;Mohr, Klaus
• 通讯作者: Mohr, Klaus