Entwicklung neuer Opioidliganden zur Behandlung stärkster Schmerzen

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In Zusammenarbeit mit der Grünenthal GmbH wurde das 3,7-Diazabicyclononanon, HZ2, als hoch affiner und selektiver k-Opioidagonist aufgefunden und pharmakologisch charakterisiert. HZ2 ist ein stark wirksames Schmerzmittel mit guter oraler Bioverfügbarkeit und erstaunlich langer Wirkdauer. Da diese häufig viel zitierte Substanz strukturell von allen anderen k-Agonisten verschieden ist, dient sie als Leitsubstanz für die hier geplanten Projekte. Ziel der Arbeiten ist die Entwicklung potenter Schmerzmittel mit einem günstigeren Nebenwirkungsprofil als Morphin. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass zentral wirkende k-Opioidagonisten dysphorisch wirken, während Liganden peripherer k-Rezeptoren bei rheumatoider Arthritis eingesetzt werden können. Folgerichtig ist geplant, k-Agonisten zu synthetisieren, die nur peripher wirken. Da auch Liganden des d-Opioidrezeptors und des sogenannten ORL1-Rezeptors (Opioid-ReceptorLike) analgetische Effekte hervorrufen können, sollen durch geeignete Substitution am Diazabicyclus einerseits hoch affine und selektive Liganden dieser Rezeptoren hergestellt werden. Andererseits sind "multivalente" Substanzen interessant, die - wie das Tramadol - zu mehreren Rezeptoren eine hohe Affinität aufweisen. Auf diese Weise können sich mehrere analgetische Wirkkomponenten ergänzen.