Chemokinvermittelte Transmigration durch das Sinusendothel der Leber: molekulare Mechanismen und therapeutische Zielstrukturen bei hepatischer Entzündung

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Die Immigration von T-Zellen in die Leber spielt eine zentrale Rolle für die Pathogenese entzündlicher Vorgänge wie beispielsweise bei der Autoimmun- oder Virushepatitis. Die Transmigration von T-Zellen durch das Lebersinusendothel, eine Vorraussetzung für die Gewebsinvasion, wird unter anderem durch Chemokine und die entsprechenden spezifischen Chemokinrezeptoren auf Seite der T-Zellen gesteuert. Eigene Vorarbeiten hatten gezeigt, dass Sinusendothelzellen der Leber (LSEC) im Gegensatz zu Endothelzellen aus anderen Geweben die CXCL12- und CXCL9-abhängige Transmigration von CD4+ T-Zellen unter homöostatischen Bedingungen steigern, indem sie diese Chemokine basolateral aufnehmen und apikal präsentieren. In dem beantragten Vorhaben wollen wir aufbauend untersuchen, welche rezeptorvermittelten und rezeptorunabhängigen molekularen Mechanismen für die Endo/Transzytose und die sukzessive Oberflächenpräsentation von Chemokinen durch LSEC verantwortlich sind. Wir wollen prüfen, welche anderen Lymphozytenpopulationen neben den CD4+ T-Zellen, wie z.B. NKT-Zellen, und welche konstitutiv in der Leber exprimierten Chemokine diesem Effekt unterliegen. Zudem wollen wir wissen, warum bestimmte Chemokine effizient präsentiert werden können und andere nicht. Ganz wesentlich soll untersucht werden, welche spezifischen Veränderungen sich in der Entzündungssituation, bei der LSEC aktiviert werden, ergeben. Aus diesen in vitro-Untersuchungen erwarten wir Hinweise auf mögliche neue Wege zur gezielten Inhibition der Transmigration von Lymphozyten durch das Lebersinusendothel und damit zur Beeinflussung von Entzündungen in der Leber. Diese sollen dann in in vivo-Modellen untersucht werden, um zum einen die pathogenetische Bedeutung der Endo/Transzytose und der Oberflächenpräsentation von Chemokinen für die (Autoimmun-)hepatitis zu bestimmen. Zum anderen erhoffen wir uns von Therapieversuchen bei bereits etablierter Hepatitis Aufschlüsse über mögliche neue therapeutische Ansätze zur lokalen Immunsuppression durch Einwirkung auf das lokale Chemokinnetzwerk.