"Peroxisome proliferator-activated receptors" (PPARs) als Vermittler zwischen Sphingolipid- und Eicosanoid-Signalwegen

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Das wissenschaftliche Interesse an Sphingolipiden, wie Ceramid und Sphingosin-1-Phosphat (S1P), ist aufgrund ihrer umfangreichen Zellfunktionen in jüngster Vergangenheit stark gestiegen. Nicht zuletzt durch die Identifizierung der S1P-Rezeptoren wurde klar, dass S1P ein wichtiges Signalmolekül darstellt und über die „downstream“ Signale dieser Rezeptoren Prozesse wie Proliferation, Migration und Inflammation steuern kann. Ebenso spielen „Peroxisome proliferator-activated receptors“ (PPAR) eine wichtige Rolle bei der Regulation zahlreicher zellulärer Prozesse. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die Induktion der sekretorischen Phospholipase A2 (sPLA2) über einen PPARα-abhängigen Mechanismus verläuft. Fettsäurederivate, wie sie durch die sPLA2 bzw. die zytosolische Phospholipase A2 (cPLA2) gebildet werden, können wiederum PPARα aktivieren. Zugleich zeigen eigene präliminäre Daten, dass PPARs in die Regulation der Expression von S1P-Rezeptoren und Enzymen des Sphingolipidstoffwechsels involviert sind. Die Aktivierung von PPARs durch Fettsäurederivate des Eicosanoidstoffwechsels und die potentiell PPAR-abhängige Regulation von S1P-Rezeptoren und Sphingosinkinasen (SKs) im Zusammenhang mit deren Potential z. B. über die S1P-abhängige Induktion der Cyclooxygenase (COX)-2 wiederum Einfluss auf den Eicosanoidstoffwechsel zu nehmen, stellt eine interessante wechselseitige Verbindung zwischen dem „Signalling“ von Sphingolipiden und Fettsäuremetaboliten dar.Insgesamt soll die Untersuchung des Einflusses der PPARs auf die einzelnen Mediatoren des Sphingolipid- und Eicosanoidmetabolismus helfen, PPARs als rückkoppelnde Bindeglieder zwischen den Sphingolipid- und den Eicosanoid-Signalwegen zu charakterisieren. In Zellversuchen gewonnene Daten sollen unter Verwendung eines Modells einer entzündlichen Nierenerkrankung und von PPAR-knockout-Mäusen auf ihre in vivo Relevanz untersucht werden.