Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) als pathogenetisch relevante therapeutische Zielstruktur bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL)

点击翻译按钮获取中文摘要

Defekte in Apoptoseprogrammen sind ein charakteristisches Merkmal der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Allerdings sind die hierfür verantwortlichen molekularen Mechanismen noch nicht genau bekannt. Im beantragten Projekt soll die Bedeutung von „Inhibitor of Apoptosis Proteins“ (IAPs) für die Apoptoseresistenz der CLL charakterisiert werden. Im ersten Teil des Projekts wird die Expression von verschiedenen IAPs (XIAP, cIAP1, cIAP2) in CLL Zellen mit definierten genomischen Aberrationen, Mutationen (ATM, TP53), IGHV Status, Krankheitsverlauf und bestimmten Therapieformen korreliert, um herauszufinden, ob die Expression von IAPs mit Progression und/oder Therapieresistenz assoziiert ist. Im zweiten Teil des Projekts werden IAPs als therapeutische Zielstrukturen zur Apoptoseinduktion funktionell evaluiert. Die Kernfrage ist, ob Smac Mimetika zur Hemmung von IAPs in CLL Zellen entweder direkt Apoptose auslösen oder in Kombination mit Chemotherapeutika oder Bestrahlung für Apoptosesignale sensitivieren. Außerdem sollen die beteiligten Wirkmechanismen der Apoptoseinduktion/-sensitivierung aufgeklärt werden. In der Perspektive sollen Smac Mimetika als Strategie zur Überwindung der intrinsischen Apoptoseresistenz bei der CLL in eine klinische Anwendung überführt werden.