Antagonisten von "Inhibitor of Apoptosis Proteins" (IAPs) als therapeutisches Prinzip zur Apoptosesensitivierung von akuten lymphatischen Leukämien

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Apoptose (programmierter Zelltod) spielt eine wichtige Rolle für die Gewebehomöostase, so z.B. im hämatopoetischen System. Eine Störung des subtilen Gleichgewichts zwischen Proliferation und Apoptose kann zur Tumorentstehung führen. Da auch die Wirkung der meisten zytotoxischen Therapieverfahren in der Onkologie wie Chemotherapie, Bestrahlung oder Immuntherapie v.a. auf der Induktion von Apoptose in Tumorzellen beruht, können Defekte in Apoptoseprogrammen zur Tumorentstehung sowie zur Therapieresistenz führen. Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) sind in vielen Tumoren einschließlich Leukämien verstärkt exprimiert, was mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Da IAPs Apoptose an einer Schlüsselposition blockieren, sind experimentelle Strategien, die auf eine Hemmung von IAPs zielen, besonders vielversprechend. Wir haben zur Antagonisierung von IAPs Smac Agonisten entwickelt, die sogar Therapie-refraktäre Tumoren für Apoptose sensitivierten. Jedoch ist bisher über die Bedeutung von IAP Antagonisten bei hämatopoetischen Zellen oder bei Leukämien nur wenig bekannt. Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist es deshalb, die Bedeutung von IAPs und IAP Antagonisten in normalen und malignen hämatopoetischen Zellen funktionell zu charakterisieren, um auf diesen Grundlagen basierend experimentelle Strategien zur gezielten Induktion von Apoptose bei Leukämien zu entwickeln. Hierzu wird die Expression, subzelluläre Lokalisation und Funktion von IAPs (XIAP, cIAP1, cIAP2, Survivin, Livin) und IAP Antagonisten (Smac, Omi, XAF1) in Zellen der Hämatopoese und in Leukämiezellen untersucht. Weiter wird die Rolle von IAP Antagonisten bei der Regulation der Proliferation bzw. der Apoptosesensitivität gegenüber zytotoxischen Behandlungen (Zytostatika, Todesrezeptorliganden, Bestrahlung) in akuten und chronischen lymphatischen Leukämiezellen analysiert. Schließlich wird die Bedeutung von IAP Antagonisten für die Chemosensitivität von akuten lymphatischen Leukämien im Mausmodell in vivo untersucht. Neben dem zu erwartenden Erkenntnisgewinn für das Gebiet der Hämatologie/Onkologie sind neue Einblicke in die komplexen Regulationsmechanismen von Apoptose und innovative Ansätze zur gezielten Induktion von Apoptose außerdem von Bedeutung für verschiedene Bereiche in der Medizin, bei denen eine Dysregulation von Apoptose zu pathologischen Veränderungen und Krankheit führt.