Tight Junction-Proteine als Regulatoren der Permeabilität des Perineuriums und der Antinozizeption perineural applizierter Pharmaka

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Perineural injizierte Lokalanästhetika werden zur intra- und postoperativen Schmerztherapie eingesetzt. Sie führen jedoch unerwünschten motorischen Blockaden und lösen bei akzidenteller intravasaler Injektion Krampfanfälle bzw. Herzstillstände aus. Alternativ könnten selektive Natriumkanalblocker oder Opioide eingesetzt werden, da sie präferentiell sensorische bzw. Schmerz leitende (=nozizeptive) Fasern blockieren. Sie werden jedoch wegen ihrer geringen therapeutischen Breite bzw. fehlender Wirksamkeit nicht eingesetzt. Durch perineurale Injektion von hypertoner Kochsalzlösung ließe sich die Barrierefunktion des den Nerven umgebenen Perineuriums gezielt aufheben sowie die Wiriesamkeit und/oder therapeutische Breite alternativer Pharmaka verbessern. In Projekt A wird die Schmerz lindernde (=antinozizeptive) Wirksamkeit von perineural injizierten Blockern spannungsgesteuerter Natriumkanäle (Tetrodotoxin; Nav 1.7 Blocker ProToxin-ll) bzw. von Opioiden (DAMGO, DPDPE) in Verhaltensexperimenten an Wistar Ratten bei aufgehobener bzw. intakter Barrierefunktion untersucht.In Projekt B wird das Expressionsmuster von Tight Junction-Proteinen (Occludin, Claudin-1, -5 und ZO-1) im Perineurium des Nervus ischiadicus mittels konfokaler Lasermikroskopie, Gefrierbruch-Elektronenmikroskopie, semiquantitativer PCR und Western Blot bei intakter und aufgehobener Barrierefunktion analysiert. In Projekt C wird der Einfluss und Wirkmechanismus von Metalloproteinasen (MMP2, - 3, -7, -9) und deren Inhibitoren auf die Permeabilität des Perineuriums sowie auf die Expression von Tight Junction-Proteinen charakterisiert.