Bedeutung der Cullin7 E3 Ubiqutiinligase in der Wachstums- und Proliferationskontrolle

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Die selektive Degradation zellulärer Proteine durch das Ubiquitin-Proteasomen System ist ein wichtiger Regulationsmechanismus vieler Signalwege. E3 Ubiquitinligasen markieren Proteine hoch spezifisch mit Ubiquitin für die Elimination durch das Proteasom. dem zentralen Proteinasekomplex der Zelle. Mutationen der Cullin7 (CUL7) E3 Ubiquitinligase wurden bei Patienten mit hereditären Kleinwuchs (3M-Syndrom) identifiziert, und Deletion des CUL7 Gens in Mäusen resultierte in intrauterinen Wachstumsstörungen, perinataler Letalität und Zellseneszenz. Wir haben Insulin Rezeptor Substrat 1 (IRS-1) als Substrat der CUL7 E3 Ligase identifiziert, und gezeigt, dass die CUL7 vermittelte Degradation von lRS-1 Teil der negativen Feedbackregulation des Insulin like growth factor-1 (IGF-1) und Insulin Signalwegs ist. Ziel des beantragten Forschungsvorhabens ist es, durch einen multimethodischen Ansatz und unter Verwendung verschiedener Mausmodelle die Bedeutung der CUL7 regulierten IRS-1 Homöostase für tumorsuppressive Seneszenz- sowie onkogene Transformationsmechanismen zu charakterisieren.