Alternative Tumorsuppressionsmechanismen bei Lungenkarzinomen - Modulation der Seneszenz durch Wachstumsfaktorsignalwege

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome（NSCLC）sind die häufigste zum Tode füschland de Tumorerkrankung in Deutschland. Ein molekulares Verständnis der Mechanismen der Transformation und Tumorprogression bei NSCLC kann zu verbesserten therapeutischen und diagnosischen Möglichkeiten führen.在此基础上，建立了生物学模型，对具有生物学机制的分子特征的功能基因进行了鉴定。因此，我们需要一个TP 53基因，INK 4A基因产物和“DNA损伤反应”（DDR）基因的信号通路。Mit Hilfe funktioneller Expressionsklonierung identifizierte Kandidatengene weisen auf eine Regulation dieser“nicht-kanonischen”，DDR-unabhängigen Seneszenz durch den transskriptionsfaktor MIZ1 hin. Ziel der beantragten zweiten Förderperiode ist die Charakterisierung der Signalwege DDR-unabhängiger Seneszenz bei NSCLC.本文重点研究了TP 53对MIZ 1抑制细胞周期蛋白激酶的负调节作用，并对核糖体蛋白L23和MYC的负调节作用进行了研究。我们韦尔登通过一个“基因陷阱”--对于晚期NSCLC的“zielgerichteter”治疗，不需要DNA沉淀，而需要抑制Wachstumsfaktorsignalen beruhen，因此需要对NSCLC患者进行有效的治疗和诊断。

Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) sind die häufigste zum Tode führende Tumorerkrankung in Deutschland. Ein molekulares Verständnis der Mechanismen der Transformation und Tumorprogression bei NSCLC kann zu verbesserten therapeutischen und diagnostischen Möglichkeiten führen. Vor diesem Hintergrund haben wir biologische Modelle etabliert, die eine funktionelle Identifikation beteiligter Gene sowie die molekulare Charakterisierung deren Wirkmechanismen erlauben. Damit gelang es uns, einen von TP53, den INK4A-Genprodukten und der „DNA Damage Response“ (DDR) unabhängigen Signalweg der Seneszenz zu definieren. Mit Hilfe funktioneller Expressionsklonierung identifizierte Kandidatengene weisen auf eine Regulation dieser „nicht-kanonischen“, DDR-unabhängigen Seneszenz durch den Transkriptionsfaktor MIZ1 hin. Ziel der beantragten zweiten Förderperiode ist die Charakterisierung der Signalwege DDR-unabhängiger Seneszenz bei NSCLC. Dabei fokussieren wir einerseits auf die TP53-unabhängige Regulation von Inhibitoren cyclinabhängiger Kinasen durch MIZ1, dessen Kofaktor Nucleophosmin sowie dessen negative Regulatoren ribosomales Protein L23 und MYC. Des Weiteren werden wir mit Hilfe einer „Gene Trap“-Strategie weitere potentielle Regulatoren durch Wachstumsfaktorsignale regulierter Seneszenz identifizieren und deren molekulare Wirkmechanismen herausarbeiten. Vor dem Hintergrund „zielgerichteter“ Therapien für NSCLC, welche nicht auf DNA-Schädigung, sondern auf der Inhibition von Wachstumsfaktorsignalen beruhen, sollen die Ergebnisse zur Verbesserung therapeutischer und diagnostischer Möglichkeiten für Patienten mit NSCLC beitragen.