New therapeutic strategies for prevention of multiple organ dysfunction associated with shock of various aetiologies

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Die vielfältigen klinischen Manifestationsformen der Sepsis werden durch die individuelle systemische Reaktion des Wirts auf eine Infektion verursacht und führen häufig zum Multiorgandysfunktionssyndrom gefolgt von einem Multiorganversagen. Trotz des erheblichen Erkenntnisgewinns in den vergangenen Jahren hinsichtlich der Pathophysiologie, stellen Diagnostik und Therapie der Sepsis noch immer eine große klinische Herausforderung dar. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass das Hormon Erythropoetin (EPO) zusätzlich zu seinen lange bekannten hämatopoetischen Effekten auch organprotektive Eigenschaften besitzt. Gegenwärtig sind zwei Isoformen des EPO-Rezeptors beschrieben, von denen eine für die Gewebeprotektion, die andere für den erythropoetischen Effekt des Hormons verantwortlich zu sein scheint. Innovative EPO-Analoga bieten die faszinierende Perspektive Organe im septischen oder hämorrhagischen Schock vor Schädigungen zu schützen, ohne die thrombogenen Nebenwirkungen von EPO zu besitzen, die vielfach in klinischen Studien unter der Behandlung kritisch kranker Patienten mit diesem Hormon beobachtet wurden. In diesem Forschungsprojekt soll untersucht werden, ob das neue, synthetische, nicht hämatopoetische EPO-Analogon ARA 290 bei der experimentellen Sepsis organprotektive Effekte zeigt. Gleichzeitig soll dabei die Bedeutung der beiden unterschiedlichen EPO-Rezeptor-Systeme für die Vermittlung der Gewebeprotektion durch EPO und ARA 290 evaluiert werden. Das Arbeitsprogramm umfasst in vivo Experimente in Mausmodellen für den Gram-negativen und den Gram-positiven Schock sowie für die polymikrobielle Sepsis. Um die Bedeutung des gewebeprotektiven EPO-Rezeptors in diesem Zusammenhang zu untersuchen, werden die Experimente sowohl mit Wildtypmäusen durchgeführt, als auch mit Knockout-Mäusen, denen dieser Rezeptor fehlt.