RUI: DNA Glycosylase Initiated Repair of Damaged Nucleosomes

RUI:DNA 糖基化酶启动受损核小体的修复

基本信息

  • 批准号:
    0543598
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 28.91万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Standard Grant
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-05-15 至 2010-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DNA glycosylases act on the front-line in the cellular defense against mutations caused by covalent modification of DNA bases. These enzymes patrol the genome and remove damaged bases by catalyzing cleavage of the N-glycosidic bond linking the damaged base to the deoxyribose ring. DNA glycosylases employ a base-flipping mechanism in which the damaged base is inserted into an extrahelical pocket in the DNA glycosylase active site. This mechanism is complicated by the fact that DNA in eukaryotic cells is not free in solution, but is assembled together with histones and other proteins into periodic arrays of nucleosomes that fold together into a fiber known as chromatin. Each nucleosome consists of 146 base pairs of DNA wrapped tightly around a molecular spool of eight histone proteins. To address the mechanism of how DNA glycosylases repair damaged DNA embedded in chromatin, nucleosomes will be reconstituted in vitro from purified histones and DNA that contains a positioned 8-oxoguanine lesion. The rate of DNA glycosylase catalyzed 8-oxoguanine excision from the nucleosomes will be measured by gel electrophoresis. By varying the position and orientation of the 8-oxoguanine lesion within the nucleosome and constraining the movement of the histones and DNA glycosylase relative to the DNA, it will be possible to test competing models to explain how DNA glycosylases act on damaged nucleosomal DNA.This project addresses a fundamental unanswered question in molecular biology: how do DNA processing enzymes access their substrate when it is assembled in the compact structure of chromatin? While this project is focused on how DNA repair enzymes access damaged DNA, the lessons learned will have implications for how a wide variety of enzymes that need to access DNA are able to find their target DNA sequence in a chromatin environment. This research is being conducted by undergraduates at Harvey Mudd College, a highly selective liberal arts college of science and engineering. Undergraduate researchers will gain experience in biochemistry techniques, creative problem solving, and working together as a team. The equipment, methods, and focus of the project are being incorporated into biochemistry lectures and laboratory courses taught by the principal investigator. Finally, this project supports a campus-wide initiative to promote cross-disciplinary scholarship between chemistry and biology.
DNA糖基酶在细胞防御由DNA碱基共价修饰引起的突变中起着第一线的作用。这些酶在基因组中巡逻,并通过催化将受损碱基与脱氧核糖环连接的n -糖苷键的切割来去除受损碱基。DNA糖基化酶采用碱基翻转机制,其中受损的碱基插入DNA糖基化酶活性位点的螺旋外袋中。真核细胞中的DNA在溶液中不是自由的,而是与组蛋白和其他蛋白质组合成核小体的周期性阵列,这些核小体折叠成一种称为染色质的纤维,这一事实使这一机制变得复杂。每个核小体由146个碱基对DNA组成,紧密地包裹在由8个组蛋白组成的分子轴上。为了解决DNA糖基酶如何修复嵌入染色质中的受损DNA的机制,将在体外从纯化的组蛋白和含有定位的8-氧鸟嘌呤损伤的DNA中重建核小体。DNA糖基化酶催化8-氧鸟嘌呤从核小体中切除的速率将通过凝胶电泳测定。通过改变核小体中8-氧鸟嘌呤损伤的位置和方向,并限制组蛋白和DNA糖基酶相对于DNA的运动,将有可能测试相互竞争的模型,以解释DNA糖基酶如何作用于受损的核小体DNA。这个项目解决了分子生物学中一个基本的未解决的问题:当DNA加工酶在染色质的紧密结构中组装时,它是如何接近它们的底物的?虽然这个项目的重点是DNA修复酶如何访问受损的DNA,但所获得的经验教训将对需要访问DNA的各种酶如何能够在染色质环境中找到其目标DNA序列产生影响。这项研究是由哈维马德学院的本科生进行的,这是一所非常挑剔的理工科文理学院。本科研究人员将获得生物化学技术、创造性解决问题和团队合作方面的经验。项目的设备、方法和重点将被纳入首席研究员讲授的生物化学讲座和实验课程中。最后,该项目支持一项全校范围内的倡议,以促进化学和生物学之间的跨学科奖学金。

项目成果

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