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Mechanismen proteasomaler Genexpression und erhöhter Proteasomaktivität beim kolorektalen Karzinom

结直肠癌中蛋白酶体基因表达和蛋白酶体活性增加的机制

基本信息

批准号：
174286018
负责人：
Professor Dr. Heiner Schäfer
金额：
--
依托单位：
Institut für Experimentelle Tumorforschung
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2010
资助国家：
德国
起止时间：
2009-12-31 至 2012-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/174286018?language=en
关键词：
Mechanismen proteasomaler Genexpression und erh

项目摘要

Eine Fehlregulation des Ubiquitin-26S-Proteasom-Systems (UPS) wird als wichtiger Faktor in der Tumorgenese angesehen. Dies beinhaltet u.a. die Überexpression proteasomaler Gene, eine daraus resultierende Aktivitätszunahme des 26S-Proteasoms und dessen modifizierte Spezifität für polyubiquitinierte Substrate. Die diesbezüglich involvierten Mechanismen sind jedoch in Säugerzellen bislang noch weitgehend ungeklärt. Jüngste Hinweise deuten aber auf eine Rolle des anti-oxidativen Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) hin, durch den eine Verbindung zwischen oxidativem Stress (z.B. durch eine chronische Entzündung) und deregulierter Proteasomaktivität während der Tumorgenese hergestellt werden kann. Anhand des kolorektalen Karzinoms wird im vorliegenden Projekt der Zusammenhang zwischen Nrf2-Aktivierung und verstärkter proteasomaler Genexpression sowie alterierter Aktivität und Spezifität des 26S-Proteasoms untersucht. Dabei sollen diesbezüglich verschiedene Bedingungen oxidativen Stresses an NCM460 Kolonepithelzellen untersucht und anhand von Gewebe aus Colitis ulcerosa- oder Kolonkarzinom-Patienten verifiziert werden. Weiteres Augenmerk gilt S5a/Rpn10 – dem wichtigsten Substrat bindenden Protein des 26S Proteasoms – sowie verschiedenen UBA/UBL-Ubiquitinrezeptoren. Dabei sollen S5a und dessen Isoformen bzw. die Ubiquitinrezeptoren hinsichtlich der Rekrutierung bestimmter polyubiquitinierter Substrate (z.B. p53, IkBa) an das 26S-Proteasom charakterisiert sowie die entsprechenden Auswirkungen auf das Wachstums-, Apoptose- und Migrationsverhalten von NCM460- bzw. Kolonkarzinomzellen untersucht werden. Resultierend aus diesen Untersuchungen sollen wichtige Erkenntnisse zur Deregulation der Proteasomaktivität in Tumoren - hier beim kolorektalen Karzinom – und die Auswirkungen auf den zellulären Phänotyp gewonnen werden sowie Perspektiven neuer therapeutischer Strategien.

泛素-26 S-蛋白酶体系统（UPS）的异常调节在肿瘤发生中起重要作用。Dies beinhaltet U.A.通过对26 S-蛋白酶体和多聚泛素化底物修饰的特异性的研究，发现26 S-蛋白酶体的活性与多聚泛素化底物的特异性有关。机械师参与的这场战争在萨格策伦还没有结束。Jüngste Hinweise deuten aber auf eine Rolle des anti-oxidativen Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2（Nrf2）hin，durch den eine Verbindung zwischen oxidativem Stress（z.B. durch eine chronische Entzündung）und deregulierter Proteasomaktivität während der Tumorgenese hergestellt韦尔登kann.因此，在Nrf 2-Aktivierung和26 S-蛋白酶体基因表达的调节中，将有可能改变26 S-蛋白酶体的Aktivität和Spezifität。Dabei sollen diesbezüglich vercedene Bedingungen oxidativen Stresses an NCM460 Kolonepithelzellen untersucht und anhand von Gewebe aus Colitis ulcerosa- oder Kolonkarzinom-Patienten verifiziert韦尔登. Weiteres Augenmerk gilt S5 a/Rpn 10- dem wichtigsten Substrat bindenden Protein des 26 S Proteasoms - sowie vertebraledenen乌巴/UBL-Ubiquitinrezeptoren.大北松S5 a和大北松S5 a和大北松S5 a和大北松S5 a和大北松S5 a。多聚泛素化酶底物重组的泛素化酶抑制剂（z.B. p53，IkBa）和26 S-蛋白酶体的特征显示了NCM 460- bzw的凋亡、凋亡和迁移的诱导作用。Kolonkarzinomzellen untersucht韦尔登.研究结果表明，肿瘤患者蛋白酶体激活的解除是一个非常重要的因素，而在肿瘤患者中，通过观察发现韦尔登中的蛋白酶体激活是一种新的治疗方法。