Nuclear Receptor 4a1 (Nr4a1) als negativer Rückkopplungsmechanismus bei fibrotischen Erkankungen

核受体 4a1 (Nr4a1) 作为纤维化疾病的负反馈机制

• 批准号: 181169040
• 负责人: Dr. Alfiya Akhmetshina-Distler, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2014-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/181169040?language=en
• 关键词: Nuclear; Receptor; 4a1; Nr4a1; als

Fibrotische Erkrankungen können an nahezu allen Organen auftreten und stellen ein großes therapeutisches Problem dar, da spezifische, anti-fibrotische Therapien nicht zur Verfügung stehen (1, 2). Eine Schlüsselrolle bei allen fibrotischen Erkrankungen spielt Transforming Growth Factor β (TGFβ) (3-5). Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass der nukleäre Rezeptor Nr4a1 im Zentrum eines neuen Regelkreises steht, der die pro-fibrotischen Effekte von TGFβ limitiert. Nr4a1 wird durch TGFβ induziert und ist bei fibrotischen Erkrankungen wie der systemischen Sklerose (SSc) vermehrt exprimiert. Die Überexpression von Nr4a1 hemmt die TGFβ-induzierte Myofibroblastendifferenzierung und reduziert die Kollagensynthese. Im beantragten Projekt soll Nr4a1 als neuer Regulator der pro-fibrotischen Effekte von TGFβ weiter charakterisiert werden. Hierzu sollen die Mechanismen der Induktion von Nr4a1 durch TGFβ identifiziert und die Effekte einer Hemmung der Expression von Nr4a1 evaluiert werden. Schließlich sollen die Effekte der pharmakologischen Stimulation von Nr4a1 in vitro und verschiedenen in vivo Modellen auf den therapeutischen Nutzen hin untersucht werden.

Fibrotische Erkrankungen können an nahezu艾伦Organen auftreten und stellen ein großes therapeutisches Problem dar，da spezienche，anti-fibrotische Therapien nicht zur Verfügung stehen（1，2）. Eine Schlüsselrolle bei艾伦fibrotischen Erkrankungen spielt Transforming Growth Factor β（TGFβ）（3-5）.我们知道，Nr 4a 1核受体在一个新的Regelkreises中心的作用是限制TGFβ的促纤维化作用。Nr 4a 1通过TGFβ诱导表达，并与系统性骨形成（SSc）共同参与纤维化的发生。Nr 4a 1的过度表达可诱导TGFβ诱导的肌成纤维细胞分化并减少Kollagensynthesis。Nr 4 α 1是TGFβ具有促纤维化作用的新调节因子，其韦尔登特性有待进一步研究。通过TGFβ的鉴定，进一步阐明了诱导Nr 4a 1表达的机制，并对Nr 4a 1表达的影响进行了韦尔登。因此，我们需要对Nr 4a 1的体外药理学刺激和体内模型的建立进行研究，以确定韦尔登治疗的效果。