Hsp90 Blockade als therapeutischer Ansatz zur Modulation von Tumormetabolismus und -angiogenese gastrointestinaler Karzinome

Hsp90 阻断作为调节胃肠癌肿瘤代谢和血管生成的治疗方法

• 批准号: 182744061
• 负责人: Professor Dr. Sven Arke Lang
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Allgemeinchirurgie, Viszeral- und Transplantationschirurgie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2009-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/182744061?language=en
• 关键词: Hsp90; Blockade; als; therapeutischer; Ansatz

In humanen Karzinomen kann sich aufgrund verschiedenster Einflüsse ein „tumorspezifischer“ Metabolismus ausbilden. Insbesondere die aerobe Energiebereitstellung von Tumorzellen wird hierbei durch anaerobe Glykolyse ersetzt, was man als „Warburg-Effekt“ bezeichnet. Zentrale, positive (protumorale) Regulatoren des Tumormetabolismus aber auch der Tumorangiogenese sind Transkriptionsfaktoren wie „hypoxia-inducible factor-1“ (HIF-1) und Signaltransduktionselemente wie Akt. Aktuell sind jedoch keine klinisch einsetzbaren, spezifischen Inhibitoren für diese Faktoren vorhanden. Das Chaperon „Heat-shock protein 90“ (Hsp90) stellt einen Kofaktor für die Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren (u.a. HIF-1α, HIF-2α), Rezeptoren (u.a. IGF-IR, EGFR) und Signaltransduktionskaskaden (u.a. MEK, ERK, Akt) dar. Im vorliegenden Projekt soll daher der Effekt der Hsp90 Blockade mit klinisch einsetzbaren Geldanamycinderivaten auf die Ausprägung des „Warburg-Effekts“ in soliden, gastrointestinalen Tumoren untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Beeinflussung alternativer (VEGF-A unabhängiger) proangiogener Signalwege in Tumorzellen und Stroma durch Hsp90 Hemmung. Ziel soll die Verbesserung derDatengrundlage für den klinischen Einsatz von Hsp90 Inhibitoren bei soliden gastrointestinalen Karzinomen sein.

在人类中，Karzinomen可以增加一种“肿瘤特异性”代谢。在肿瘤需氧菌的能量消耗中，厌氧糖酵解会导致“Warburg-Effekt”效应。在肿瘤血管生成中，肿瘤代谢的正性调节也可称为“缺氧诱导因子-1”（HIF-1）和Akt信号转导。Aktuell sind jedok keine klinisch einsetzbaren，spezifischen Inhibitoren für diese Faktoren vorhanden. Das Chaperon“热休克蛋白90”（Hsp 90）stelt einen Kofaktor für die Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren（u.a. HIF-1α、HIF-2α）、Rezeptoren（u.a. IGF-IR，EGFR）und Signaltransduktionskaskaden（美国）MEK、ERK、Akt）dar.本项目旨在通过使用一种Geldanamycinderivaten抗生素阻断Hsp 90的效果来预防胃肠道肿瘤的“Warburg-Effekts”，从而使肿瘤韦尔登。在肿瘤和间质中，一种更好的Schwerpunkt依赖于Beeinflussung alternativer（VEGF-A unabhängiger）促血管生成信号通路通过Hsp 90 Hemmung。Ziel soll die Verbesserung derDatengrundlage für den klinischen Einhibitoren von Hsp90 Inhibitoren bei soliden gastrointestinal Karzinomen sein.