Heat-shock protein 90 (Hsp90) blockade as a therapeutic approach for modulating tumor metabolism and angiogenesis in cancer

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Der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) ist das Vorliegen einer Leberzirrhose, die sich bei chronischen Lebererkrankungen als Folge progredienter Fibrosierung entwickelt. Aktivierte hepatische Sternzellen (HSZ) sind dabei die zelluläre Quelle der exzessiv abgelagerten extrazellulären Matrix. Ferner bildet und durchsetzen sie das HCC-Stroma. Wir konnten nachweisen, dass der Glukosetransporter GLUT1 im HCC vermehrt exprimiert wird und hierdurch sowohl die Glykolyse und die Laktatsekretion als auch die Tumorigenität der HCC-Zellen gesteigert werden. Ferner konnten wir zeigen, dass Laktat die Expression protumorigener Faktoren in HSZ induziert. Umgekehrt fanden wir, dass HSZ die Tumorigenität von HCC Zellen steigern und interessanterweise auch die GLUT1 Expression in HCC-Zellen induzieren. In dem beantragten Versuchsvorhaben wollen wir die Regulation und die funktionellen Effekte der gesteigerten GLUT1 Expression im HCC analysieren, mit Fokussierung auf die wechselseitige Interaktion zwischen HSC und HCC-Zellen in etablierten in vitro und in vivo Modellen sowie primären HSC und HCC-Geweben von unterschiedlichen Patienten. Das Ziel dieses Projektes ist es, das Potential von GLUT1 bzw. von Faktoren, die GLUT und die metabolische Interaktion zwischen HSC-HCC beeinflussen, als innovative prognostische Marker und therapeutische Targets zu analysieren.