Peroxisom Proliferator aktivierter Rezeptor Gamma (PPAR Gamma) vermittelte Modulation neuroinflammatorischer und neurodegenerativer Mechanismen in der Alzheimer Erkrankung

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Die Alzheimer Erkrankung (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen und ist durch fortschreitende Gedächtnisstörungen, Verlust kognitiver Fähigkeiten sowie Persönlichkeitsveränderungen gekennzeichnet. Wesentliche neuropathologische Veränderungen sind die Ablagerung von Amyloid ß in neuritischen Plaques, Neurofibrillen und eine begleitende neuroinflammatorische Reaktion. Eine kausale Therapie, die die Erkrankung heilen, ihr Fortschreiten aufhalten oder verzögern kann, existiert derzeit nicht. Epidemiologische Untersuchungen und prospektive Studien zeigen jedoch, dass die Medikation mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) das Erkrankungsrisiko senkt und im Erkrankungsfall den Verlauf verzögert. Der molekulare Mechanismus dieser Wirkung ist noch nicht geklärt. Das vorgelegte Projekt verfolgt die Hypothese, dass NSAR als Agonisten am Peroxisom Proliferator aktivierten Rezeptor-¿ (PPAR¿) wirken. Diese Annahme stüzt sich auf Vorarbeiten, in denen gezeigt werden konnte, dass NSAR PPAR¿-abhängig zur Reduktion immunstimulierter Amyloid ß Bildung führt und ein Schlüsselenzym der Amyloid ß Bildung, die ß-Sekretase, in vitro und in vivo transkriptionell reguliert. Darüber hinaus bewirkt eine Aktivierung des PPAR¿ eine Suppression proinflammatorischer Zytokine und Enzymsysteme. Agonisten des PPAR¿ können somit wahrscheinlich auf zwei Ebenen i) durch die Interaktion mit der Amyloid ß Synthese und ii) durch die antiinflammatorische Wirkung günstig auf die Entwicklung und den Verlauf der AD wirken. Diese Hypothese soll mit Hilfe des Cre-Lox Systems überprüft werden, wobei die Bildung von PPAR¿ zellspezifisch in Neuronen, Astrozyten und Mikrogliazellen im APP transgenen Mausmodell der AD supprimiert werden soll. MikroPET Untersuchungen, Gedächtnis- und Verhaltenstests sollen in vivo die Rolle von PPAR¿ für eine NSAR Behandlung definieren. Diese Experimente werden durch Detektion neurodegenerativer und neuroinflammatorischer Veränderungen am entsprechenden Tiermaterial, durch Zellkulturexperimente zur transkriptionellen Regulation der ß-Sekretase und durch Detektion der ß-Sekretase und PPAR¿ an Hirnschnitten von AD Patienten mit kontrollierter NSAR Medikation ergänzt.