Peroxisom Proliferator aktivierter Rezeptor Gamma (PPAR Gamma) vermittelte Modulation neuroinflammatorischer und neurodegenerativer Mechanismen in der Alzheimer Erkrankung

过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）介导的阿尔茨海默病神经炎症和神经退行性机制的调节

• 批准号: 18491466
• 负责人: Professor Dr. Michael Thomas Heneka
• 金额: --
• 依托单位: Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2005-12-31 至 2008-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/18491466?language=en
• 关键词: Peroxisom; Proliferator; aktivierter; Rezeptor; Gamma

Die Alzheimer Erkrankung (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung des Menschen und ist durch fortschreitende Gedächtnisstörungen, Verlust kognitiver Fähigkeiten sowie Persönlichkeitsveränderungen gekennzeichnet. Wesentliche neuropathologische Veränderungen sind die Ablagerung von Amyloid ß in neuritischen Plaques, Neurofibrillen und eine begleitende neuroinflammatorische Reaktion. Eine kausale Therapie, die die Erkrankung heilen, ihr Fortschreiten aufhalten oder verzögern kann, existiert derzeit nicht. Epidemiologische Untersuchungen und prospektive Studien zeigen jedoch, dass die Medikation mit nicht steroidalen Antirheumatika (NSAR) das Erkrankungsrisiko senkt und im Erkrankungsfall den Verlauf verzögert. Der molekulare Mechanismus dieser Wirkung ist noch nicht geklärt. Das vorgelegte Projekt verfolgt die Hypothese, dass NSAR als Agonisten am Peroxisom Proliferator aktivierten Rezeptor-¿ (PPAR¿) wirken. Diese Annahme stüzt sich auf Vorarbeiten, in denen gezeigt werden konnte, dass NSAR PPAR¿-abhängig zur Reduktion immunstimulierter Amyloid ß Bildung führt und ein Schlüsselenzym der Amyloid ß Bildung, die ß-Sekretase, in vitro und in vivo transkriptionell reguliert. Darüber hinaus bewirkt eine Aktivierung des PPAR¿ eine Suppression proinflammatorischer Zytokine und Enzymsysteme. Agonisten des PPAR¿ können somit wahrscheinlich auf zwei Ebenen i) durch die Interaktion mit der Amyloid ß Synthese und ii) durch die antiinflammatorische Wirkung günstig auf die Entwicklung und den Verlauf der AD wirken. Diese Hypothese soll mit Hilfe des Cre-Lox Systems überprüft werden, wobei die Bildung von PPAR¿ zellspezifisch in Neuronen, Astrozyten und Mikrogliazellen im APP transgenen Mausmodell der AD supprimiert werden soll. MikroPET Untersuchungen, Gedächtnis- und Verhaltenstests sollen in vivo die Rolle von PPAR¿ für eine NSAR Behandlung definieren. Diese Experimente werden durch Detektion neurodegenerativer und neuroinflammatorischer Veränderungen am entsprechenden Tiermaterial, durch Zellkulturexperimente zur transkriptionellen Regulation der ß-Sekretase und durch Detektion der ß-Sekretase und PPAR¿ an Hirnschnitten von AD Patienten mit kontrollierter NSAR Medikation ergänzt.

Die Alzheimer Erkrankung (AD) ist Die häufigste神经退行性Erkrankung des Menschen和ist durch fortschreitende Gedächtnisstörungen， Verlust cognnitiver Fähigkeiten sowie Persönlichkeitsveränderungen gekennzeichnet。西方神经病理学Veränderungen神经炎斑块、神经纤维蛋白和神经炎性反应中淀粉样蛋白的变化。“治疗”，“治疗”，“治疗”，“治疗”，“治疗”，“治疗”，“治疗”，“治疗”流行病学研究与前瞻性研究，抗风湿甾体抗风湿剂（NSAR）的临床应用[j] .中国医学杂志：verzögert。分子力学研究进展与进展，2016年1月geklärt。Das vorgelegte Projekt verfoltdie hypohypos, ass NSAR， Agonisten和Peroxisom Proliferator activerten rezreceptor -¿（PPAR¿）的研究。Diese Annahme st<e:1> zt siich auf Vorarbeiten, in denen gezeigt werden konnte， ass NSAR PPAR¿-abhängig zur还原免疫刺激因子Amyloid ß Bildung fhrt和ein schl<s:1> sselenzyme der Amyloid ß Bildung, die ß- sekretase，体外和体内转录调控。darber中国的PPAR抑制活性因子和促炎酶系统。Agonisten des PPAR¿können somit wahrscheinlich auf zwei Ebenen i) durch die Interaktion mit der Amyloid ß synthesand ii) durch die antiinflammatorische Wirkung gnstig auf die Entwicklung and den Verlauf der AD wirken。在APP转基因的神经、Astrozyten和Mikrogliazellen中，PPAR - zellspezifisch在神经、Astrozyten和Mikrogliazellen中的应用。显微pet研究，Gedächtnis-和verhaltenstestes在体内的测定。disese Experimente werden荷兰检测神经退行性疾病和神经炎症Veränderungen am entsprechenden Tiermaterial， durch zellkultureexperiment zur转录调控ß-Sekretase和durch检测ß-Sekretase和PPAR和Hirnschnitten的AD患者控制NSAR介导ergänzt。