Die Rolle konstitutiver und immunstimulierter Stickoxid-(NO) Bildung in der Alzheimer Erkrankung

组成型和免疫刺激的一氧化氮 (NO) 产生在阿尔茨海默病中的作用

• 批准号: 5438403
• 负责人: Professor Dr. Michael Thomas Heneka
• 金额: --
• 依托单位: Luxembourg Centre for Systems Biomedicine (LCSB)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2003-12-31 至 2010-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5438403?language=en
• 关键词: Die; Rolle; konstitutiver; und; immunstimulierter

Bei der Alzheimer Krankheit (AD) kommt es in den betroffenen Hirnregionen zu einer chronisch inflammatorischen Reaktion. Unsere bisherigen Arbeiten zeigen, dass es im Rahmen dieser entzündlichen Krankheitskomponente zu einer Expression von induzierbarer Stickoxid-(NO-)Synthase (iNOS) in Neuronen und aktivierten Gliazellen kommt, und dass die iNOS-Induktion zu NO-abhängigem, apoptotischem Zelltod führt. Darüber hinaus fanden wir, dass die kortikale Applikation von fibrillogenem Amyloid b (Ab) in vivo zur iNOS-Expression führt, die neuronale iNOS-Expression durch Noradrenalin reguliert wird und der Untergang noradrenerger Projektionen zum Kortex die iNOS-Expression potenziert. Im hier beantragten Projekt soll die pathogenetische Relevanz dieser Befunde für die AD belegt werden. Dazu wollen wir untersuchen, ob iNOS und die konstitutiv exprimierte neuronale Stickoxid-Synthase (nNOS) für die Krankheitsentwicklung erforderlich und bedeutsam sind. Mäuse, die ein humanes Amyloid-Vorläuferprotein (APP) unter einem neuronalen Promotor (Thy-1) überexprimieren dienen derzeit als eines der besten Tiermodell der AD, da sie wesentliche Krankheitsmerkmale wie die Entwicklung kognitiver Defizite, die Ablagerung von Ab in neuritischen Plaques und die neuroinflammatorische Komponente ausweisen. In den geplanten Untersuchungen werden AppV717ltransgene Mäuse mit iNOS- und nNOS-knockout-Mäusen gekreuzt. In einem weiteren Versuchsansatz sollen APPV717l-transgene Tiere chronisch mit selektiven Inhibitoren der iNOS oder nNOS behandelt werden. Mit allen Tiergruppen werden Verhaltens-, Lern- und Gedächtnistest sowie [18H]FDG- und [11C]Flumazenil-MicroPET Untersuchungen in vivo durchgeführt, um das Ausmaß NO-vermittelter neuronaler Dysfunktion einzuschätzen. Diese Experimente sollen in vitro durch die Bestimmung der synaptischen Langzeitpotenzierung (LTP) in der CA1-Region durch Stimulation der Schaffer'schen Kollateralen an transversalen hippokampalen Hirnschnitten ergänzt werden. Zusätzlich werden immunhistochemische, biochemisch und molekularbiologische Untersuchungen zur Neuroinflammation, zum neuronalen Zelltod und zur APP-Prozessierung durchgeführt.

阿尔茨海默病（AD）是一种慢性炎症反应。我们的研究表明，在神经元和活化胶质细胞中诱导一氧化氮合酶（iNOS）的表达，并通过诱导一氧化氮合酶（NO-）来抑制细胞凋亡，这是一种非常有效的方法。我们通过去甲肾上腺素调节神经元iNOS表达，并通过去甲肾上腺素对皮质间质的影响，在体内对淀粉样蛋白B（Ab）的原纤维化进行了研究。Im projekt beantragten Projekt soll die pathogenetische Relevanz dieser Befunde für die AD belegt韦尔登.我们将通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和神经元粘氧化酶合酶（nNOS）的实验研究来探讨神经元的损伤机制。然而，在神经元启动子（Thy-1）的作用下，人淀粉样前体蛋白（APP）可作为AD的最佳模型，其作用与认知功能障碍、神经炎性斑块中Ab的降解和神经炎性成分相似。在种植体中，韦尔登717转基因小鼠与iNOS和nNOS基因敲除小鼠进行了比较。在另一个Versuchsansatz sollen APPV 717 l转基因中，通过选择性抑制iNOS或nNOS来控制时间，这需要韦尔登。Mit艾伦Tiergruppen韦尔登Verhaltens-，Lern-和Gedächtnistest sowie [18 H]FDG-和[11 C]Flumazenil-MicroPET在体内检测过程中，对Ausmajor NO-vermittelter neuronaler Dysfunktion einzuschätzen进行了研究。本实验采用体外方法，通过刺激大脑中动脉外侧支（Schaffer'schen Kollateralen）和横动脉（Hirnschnitten ergänzt韦尔登）来测定CA 1区的突触潜伏期电位（LTP）。用韦尔登免疫组织化学、生物化学和分子生物学方法研究神经炎症、神经元坏死和APP-前病变。