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Inhibition of Aortic Elastolysis by Adenoviral Gene Transfer of the Tissue-Inhibitor of Matrixmetalloproteinase-1 in Fibrillin-1 Deficient Gene Targeted Mice

Fibrillin-1 缺陷基因靶向小鼠中基质金属蛋白酶-1 组织抑制剂的腺病毒基因转移对主动脉弹性溶解的抑制作用

基本信息

批准号：
18857040
负责人：
Professor Dr. Matthias Karck
金额：
--
依托单位：
Klinik für Herzchirurgie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2006
资助国家：
德国
起止时间：
2005-12-31 至 2008-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/18857040?language=en
关键词：
Inhibition Aortic Elastolysis Adenoviral Gene

项目摘要

The vascular component of the Marfan syndrome is characterized by an abnormal increase in activity of matrix-metalloproteinases (MMPs) in smooth muscle cells of the aortic wall. This group of enzymes causes elastolysis in the aortic media resulting in a progressive destabilization of the vessel wall. Therefore, life-threatening aortic aneurysms and aortic dissections may develop early in life of patients with Marfan syndrome. The homozygote Fibrillin-1 deficient gene targeted mouse represents an accepted small animal model for the Marfan syndrome. Similar to patients with Marfan syndrome, this model expresses an increased MMP activity in smooth muscle cells of the aortic wall with an age dependent increase in fragmentation of elastic fibers. Using this model, aim of the project is the reduction of MMP activity in transplanted aortic grafts by in vitro gene transfer resulting in overexpression of the tissue inhibitor of matrix-metalloproteinase 1 (TIMP-1). Up to six weeks after infrarenal aortic transplantation of gene targeted donor animals into gene targeted recipient animals, the grafts will be evaluated by morphometrical, histological, and zymographical techniques, whether the elastolysis in the vessel¿s media can be attenuated. Proof of this concept may allow a causal treatment option of the vascular component of the Marfan syndrome for the first time.

马凡氏综合征的血管部分的特征在于主动脉壁平滑肌细胞中基质金属蛋白酶（MMPs）活性的异常增加。这组酶引起主动脉中的弹性蛋白溶解，导致血管壁的进行性不稳定。因此，马凡氏综合征患者可能会在生命早期出现危及生命的主动脉瘤和主动脉夹层。纯合子原纤维蛋白-1缺陷基因靶向小鼠代表了马凡氏综合征的可接受的小动物模型。与马凡氏综合征患者相似，该模型表达了主动脉壁平滑肌细胞中MMP活性的增加，弹性纤维断裂的年龄依赖性增加。使用该模型，该项目的目的是通过体外基因转移导致基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）的过度表达来降低移植主动脉移植物中MMP的活性。将基因靶向供体动物肾下主动脉移植到基因靶向受体动物中后长达6周，将通过形态计量学、组织学和酶谱技术评价移植物，以确定血管中膜中的弹性蛋白溶解是否可以减弱。这一概念的证明可能首次允许马凡氏综合征血管成分的因果治疗选择。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Loss of Endothelial Barrier in Marfan Mice (mgR/mgR) Results in Severe Inflammation after Adenoviral Gene Therapy

马凡小鼠内皮屏障丧失 (mgR/mgR) 导致腺病毒基因治疗后出现严重炎症

DOI：
10.1371/journal.pone.0148012
发表时间：
2016
期刊：
PLoS ONE
影响因子：
3.7
作者：
Seppelt P;Schwill S;Arif R;Weber A;Zaradzki M;Richter K;Robinson PN;Wagner AH;Ensminger S;Karck M;Kallenbach K
通讯作者：
Kallenbach K

Die Maus als Modell für die Grundlagenforschung bei Marfan-Syndrom

小鼠作为马凡综合征基础研究模型