Regulatory mechanisms of KLK proteases from prostate

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Vier Mitglieder der Serinprotease-Familie der kallikrein-related peptidases, KLK2, 3, 4 und 11, werden vorwiegend in der Prostata exprimiert, wo sie in die Prostataflüssigkeit sezerniert und durch proteolytische Aktivierungskaskaden aus der Zymogen-Form in aktive KLKs umgewandelt werden. Die KLKs der Prostata, vor allem KLK3 - auch als prostate-specific antigen (PSA) bekannt -, sind klinisch relevante Faktoren, vor allem für die Diagnose und das Monitoring des Prostatakarzinoms. Zudem spielen die extrazellulären KLKs bei Tumorinvasion und Metastasierung eine wichtige Rolle. Die Hemmung der enzymatischen Aktivität dieser KLKs stellt daher einen attraktiven Ansatz für die Tumortherapie dar. In unserem Projekt werden wir neben der Aktivierung auch die Regulation der proteolytischen Aktivität der Prostata-KLKs, bspw. in Abhängigkeit von physiologischen Regulatoren (Zn2+, Ca2+), ihrer Glykosylierung, sowie von synthetischen und natürlichen Inhibitoren untersuchen. Diese Ergebnisse werden wir durch röntgenkristallographische Strukturbestimmungen untermauern und interpretieren. In zellbiologischen und tierexperimentellen Untersuchungen werden wir die Effekte der Proteaseaktivität einzelner oder kombinierter KLKs auf Proliferation, Adhäsion, Migration und Invasion von Prostatakarzinomzellen analysieren, ebenfalls in Abhängigkeit der physiologischen Regulatoren und anderer Hemmstoffe. Unser Projekt nutzt wirkungsvoll Synergismen interdisziplinärer Forschung, die von der KLK-Aktivitätsregulation in Organismen bis zur atomaren Auflösung der untersuchten Proteasen reicht.