FLT3-ITD variants in AML - impact on disease biology and treatment outcome

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Aktivierende FLT3-Mutationen gehören zu den häufigsten genetischen Veränderungen der akuten myeloischen Leukaemie (AML). Vor kurzem konnten wir eine neue Klasse von Internen- Tandem-Duplikations- (ITD-) Mutationen beschreiben, die atypisch in der Tyrosinkinasedomäne-1 von FLT3 inserieren. Interessanterweise sind diese Mutationen mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert. In der vorliegenden Studie soll nun die Biologie von FLT3-ITD Insertions-Varianten untersucht werden sowie deren Einfluss auf einen möglichen Resistenz-Phänotyp. Eine repräsentative Auswahl dieser FLT3-ITD Varianten, die in unterschiedlichen Bereichen inserieren (JM-Domäne und TK-Domäne1) werden in Zelllinien, an primären Leukämiezellen und im murinen Knochenmarktransplantationsmodell untersucht werden in Hinblick auf Signaltransduktion, Genexpressionsprofile, Biologie der Erkrankung (funktionelle Untersuchungen) und Therapieresistenz. Die ITD-Varianten und andere strukturelle Charakteristika sollen darüber hinaus mit klinischen Daten korreliert werden. Dies beinhaltet Therapieansprechen auf Chemotherapie und Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren. Durch integrative Analyse der gewonnen Daten können FLT3-ITD Subtypspezifische Gene identifiziert werden, die an der leukämischen Transformation beteiligt sind. Daher werden unsere Untersuchungen neue Einblicke in die Biologie der FLT3-ITD positiven AML ermöglichen und einen gewichtigen Beitrag für zukünftige Behandlungsstrategien liefern.