Der Hedgehog Signalweg als therapeutisches Target in leukämischen Stammzellen bei der Akuten Myeloischen Leukämie

点击翻译按钮获取中文摘要

Die Persistenz Leukämischer Stammzellen nach Standardchemotherapie wird ursächlich für das Relabieren von akuten Leukämien angesehen. In unseren Vorarbeiten konnten wir den Hedgehog (HH) Signalweg als ein spezifisches therapeutisches Target der leukämischen Stammzellpopulation in der Chronisch Myeloischen Leukämie (CML) identifizieren, während normale hämatopoetische Stammzellen nicht vom HH-Signalweg abhängig sind. Erste Versuche zeigen, dass auch 30% der AML-Patienten (Akute Myeloische Leukämie) eine Aktivierung des HH-Signalweges aufweisen. In dem vorgelegten Projekt soll nun die Rolle des Hedgehog Signalweges in der AML untersucht und folgende Fragestellungen beantwortet werden: A) Welche AML-Subtypen besitzen einen aktivierten HH-Signalweg und haben eine HH-abhängige leukämische Stammzell- oder Progenitorpopulation. B) Gibt es Biomarker, die eine Abhängigkeit der AML-Stamm- oder Progenitorzellen vom HH-Signalweg oder eine Resistenz auf SMO-Inhibitoren anzeigen? C) Welche Mechanismen oder Onkogene führen zu einer Aktivierung des HH-Signalweges in der AML? D) Können SMOInhibitoren oder ein Smo-Knockout die Ausbreitung und Retransplantierbarkeit von akuten Leukämien im Mausmodell verhindern? Das Ziel der vorgeschlagenen Projekte ist es, den HH-Signalweg als Target in akuten Leukämien zu validieren und Biomarker zu identifizieren, die es erlauben SMO-Inhibitor-responsive Patienten zu identifiziert, um diese zukünftig mit SMO-Inhibitoren gezielt zu behandeln.