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Die Transmembranhelix des Amyloid-Vorläuferproteins - strukturelle Voraussetzung für die Intramembranproteolyse durch die gamma-Sekretase

淀粉样前体蛋白的跨膜螺旋 - γ-分泌酶膜内蛋白水解的结构要求

基本信息

批准号：
196586450
负责人：
Professor Dr. Dieter Langosch
金额：
--
依托单位：
Department of Pharmacology and Therapeutics
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2011
资助国家：
德国
起止时间：
2010-12-31 至 2014-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/196586450?language=en
关键词：
Die Transmembranhelix des Amyloid Vorl

项目摘要

Die Entstehung der Alzheimer Krankheit ist ursächlich mit der sequenziellen Proteolyse der Transmembrandomäne des Amyloid-Vorläuferproteins verknüpft. Die Intramembranproteolyse erfordert vermutlich die lokale und transiente Auffaltung der Substrathelix und wird durch deren Homodimerisierung beeinflusst. Im vorliegenden Projekt sollen beide für die Spaltung kritischen strukturellen Eigenschaften dieser Transmembranhelix systematisch aufgeklärt werden. Durch eine Kombination von Deuterium/Wasserstoffaustauschexperimenten und Molekulardynamiksimulation wollen wir die konformationelle Dynamik der Transmembranhelix in atomarer Auflösung untersuchen. Diese Helixdynamik wollen wir ortsspezifisch durch sukzessive Mutation natürlicher Reste zu Prolin erhöhen und die potenziell veränderte Proteolyse durch γ-Sekretase experimentell überprüfen. Die Bedeutung der Helix- Helix Dimerisierung für die Spaltung wird durch die Analyse kovalenter Dimere untersucht. Die Ergebnisse sollen klären (1) wie ausgeprägt die lokale Auffaltung der Substrathelix für die Spaltung durch γ-Sekretase sein muss, (2) ob das Enzym ein monomeres oder ein dimeres Substrat erkennt und (3) ob Dimerisierung die Proteolyse durch sterische Behinderung und/oder die veränderte Rückgratdynamik verändert.

阿尔茨海默氏病的诊断是通过对淀粉样前体蛋白的跨膜蛋白水解进行测序来进行的。膜内蛋白质水解作用可导致底物的局部和瞬时释放，并通过同源二聚体的强烈影响而实现。Im vorliegenden Projekt sollen beide für die Spaltung kritischen strukturellen Eigenschaften dieser Transmembranhelix systematisch aufgeklärt韦尔登.利用氘/水蒸气动力学实验和分子动力学模拟相结合的方法，我们将对原子内跨膜螺旋结构的动力学进行研究。这种螺旋动力学将通过γ-Sekretase实验检测脯氨酸的自然回复突变和潜在的蛋白水解来实现。本文通过对阻尼器阻尼系数的分析，探讨了阻尼器阻尼系数对阻尼器性能的影响。该工程解决了以下问题：（1）必须通过γ-Sekretase局部增加底物，（2）酶是单体或二聚体底物，（3）通过无菌处理和/或通过Veränderte Rückgratdynamik verändert使蛋白水解二聚化。