Mechanisms of RNA/DNA Hybrid Stability and of Information Flow From RNA to DNA in Yeast Cells

酵母细胞中 RNA/DNA 杂交稳定性和从 RNA 到 DNA 的信息流机制

基本信息

  • 批准号:
    1021763
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 60万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Continuing Grant
  • 财政年份:
    2010
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2010-09-01 至 2014-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Intellectual Merit: In the central dogma of molecular biology, information generally flows from DNA to RNA and from RNA to proteins. RNA information can be copied into DNA via reverse transcription only in the special cases of retroviruses, retrotransposons and telomere synthesis. Although an astonishing variety of RNA functions have been found in the last few decades, it has always been very difficult to determine if RNA can directly modify the genome of cells. Exploiting the use of synthetic RNA-containing oligonucleotides (oligos), it was recently shown that RNA can serve as a template for the repair of a genomic site-specific double-strand break (DSB) and can transfer genetic information to chromosomal DNA in the yeast, Saccharomyces cerevisiae. Notably, several publications support the possibility that ribonucleotides can frequently be incorporated into the genome of cells during DNA synthesis. However, it is not known how stable such RNA/DNA hybrids can be and to what extent these hybrids can affect the genetic integrity of cells. The goal of this research is to understand the mechanisms by which RNA can directly transfer information to the DNA of cells. Focus will be on the following objectives: 1) To identify the main protein factors cleaving the RNA tract in an RNA/DNA hybrid during RNA-driven DNA repair and DNA modification, and to characterize their in vivo function. 2) To discover and define the role of DNA repair mechanisms in the removal of RNA embedded into DNA. 3) To identify the DNA polymerase/s mainly participating in DNA synthesis through RNA tracts during RNA-driven DNA repair and when RNA is embedded into genomic DNA. Results from this project will improve our knowledge on the basic mechanisms of genome in/stability and will shed light on the capacity of RNA to play an active role in DNA editing and remodeling, which could be the basis of a wholly unexplored process of RNA-driven DNA evolution. This research could also provide important insights for the development of novel gene targeting/therapy approaches that could exploit the capacity of RNA to modify genomic DNA. Broader impacts: The research heavily relies on the active participation of undergraduate and graduate students, who will be trained to learn scientific thinking and laboratory techniques and will be prepared to become inquisitive and critical scientists in the future. The results obtained in this work will be used as a basis for the defense of B.S., M.S. and Ph.D. theses. The new findings in RNA biology and DNA repair will be integrated in the lecture program of the courses taught by the PI. Moreover, project support will serve to enhance opportunities to attract high school students to initiate a laboratory experience and will encourage them to pursue careers in the sciences. The diversity of the research team will be achieved by recruiting female researchers and members of minority groups that constitute significant fraction of student population at Georgia Institute of Technology.
智力优点:在分子生物学的中心法则中,信息通常从DNA流向RNA,从RNA流向蛋白质。只有在逆转录病毒、逆转录转座子和端粒合成等特殊情况下,RNA信息才能通过逆转录复制到DNA中。尽管近几十年来人们发现了令人惊叹的多种RNA功能,但确定RNA是否可以直接修饰细胞基因组一直非常困难。利用含有合成 RNA 的寡核苷酸 (oligos),最近发现 RNA 可以作为修复基因组位点特异性双链断裂 (DSB) 的模板,并且可以将遗传信息转移到酿酒酵母中的染色体 DNA。值得注意的是,一些出版物支持核糖核苷酸在 DNA 合成过程中经常被掺入细胞基因组的可能性。然而,目前尚不清楚这种 RNA/DNA 杂交体的稳定性如何,以及这些杂交体能在多大程度上影响细胞的遗传完整性。这项研究的目的是了解 RNA 直接将信息传递到细胞 DNA 的机制。重点将放在以下目标上: 1) 确定在 RNA 驱动的 DNA 修复和 DNA 修饰过程中裂解 RNA/DNA 杂交体中 RNA 束的主要蛋白质因子,并表征它们的体内功能。 2) 发现并定义DNA修复机制在去除嵌入DNA中的RNA中的作用。 3) 鉴定在RNA驱动的DNA修复期间以及当RNA嵌入基因组DNA时主要通过RNA束参与DNA合成的DNA聚合酶。该项目的结果将提高我们对基因组稳定性基本机制的认识,并将揭示 RNA 在 DNA 编辑和重塑中发挥积极作用的能力,这可能是 RNA 驱动的 DNA 进化的完全未经探索的过程的基础。这项研究还可以为开发新型基因靶向/治疗方法提供重要见解,这些方法可以利用 RNA 修饰基因组 DNA 的能力。更广泛的影响:该研究在很大程度上依赖于本科生和研究生的积极参与,他们将接受培训以学习科学思维和实验室技术,并为未来成为好奇和批判性的科学家做好准备。这项工作中获得的结果将用作 B.S.、M.S. 的答辩基础。和博士学位。论文。 RNA生物学和DNA修复方面的新发现将被纳入PI教授的课程的讲座计划中。此外,项目支持将有助于增加吸引高中生开始实验室体验的机会,并鼓励他们从事科学事业。研究团队的多样性将通过招募女性研究人员和占佐治亚理工学院学生人数很大比例的少数群体成员来实现。

项目成果

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知道了