Mechanismen Erythropoietin-induzierter Neuroplastizität beim ischämischen Schlaganfall der Maus

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Erythropoietin (Epo) stimuliert in der Postakutphase des ischämischen Schlaganfalls neurologische Funktionserholung und induziert kontraläsionale Pyramidenbahnplastizität. Die zugrundeliegenden Mechanismen sollen nun genauer charakterisiert werden. Mäuse unterschiedlichen Alters unter Normocholesterinämie und Hypercholesterinämie werden einer intraluminalen Okklusion der A. cerebri media ausgesetzt, mit Vehicle, Epo oder kleinen Peptiden, die die neuroprotektive, nicht jedoch die hämatopooietische Epo-Wirkung imitieren, therapiert und über einen Zeitraum von bis zu 8 Wochen verhaltensphysiologisch untersucht. Anterograde und retrograde Tract-Tracer werden in verschiedene Hirnstrukturen ipsilateral und kontralateral des Schlaganfalls injiziert, um die Reorganisation neuronaler Fasersysteme zu studieren. Wir postulieren, dass es unter Epo zu einer Verschiebung afferenter Projektionen des motorischen Kortex kommt, die für das Sprouting kontraläsionaler Pyramidenbahn- Fasern verantwortlich ist. Im Folgenden sollen molekulare Grundlagen axonaler Plastizität analysiert werden. Hierzu werden (i) die Expression und Phosphorylierung membranständiger Wachstumsfaktor- Rezeptoren, (ii) die Aggregation der Rezeptoren in definierten Membrandomänen (sog. Lipid rafts), (iii) die Aktivierung zytosolischer Rho-GTPasen, ihrer Guanin-Exchange-Faktoren und Effektoren und (iv) Expressions-Änderungen regulatorischer Proteine des Aktinzytoskeletts untersucht. Ziel dieses Antrags ist die Analyse grundlegender Mechanismen axonaler Plastizität und die Charakterisierung des therapeutischen Potentials von Epo in der Schlaganfall-Postakutphase.