Phosphatase-Inhibitor-1 Inaktivierung in der Herzinsuffizienz

一种中枢干预药物治疗的方法是通过β-受体阻滞剂阻断心肌β-肾上腺素能受体（AR）。这位针灸师在所有治疗过程中，都用了神经刺激法来刺激β1-AR，结果是韦尔登阻滞。Kürzlich将磷酸酶抑制剂-1（Inhibitor-1）作为β-AR信号通路的阳性和远端真菌调节剂进行韦尔登。Mäusen中Inhibitor-1的遗传学缺陷使其成为一种诱导Herzinsuffizienz的药物，从而使其具有基本的抗干扰能力或调节Herzfrequenz的能力。我们假设，在Sinne中抑制剂-1的出血是一种“远端β-阻滞”，选择性地在病理学上表现为一种新的损伤。在实验中，Inhibitor-1基因的敲除是一种非常有效的方法，它可以在RNA干扰的基础上敲除一种Inhibitor-1基因。选择性β1-AR敲除和传统的β-受体阻滞剂治疗可直接导致韦尔登效应。Eine protektive Wirkung der Inhibitor-1 Herunterregulation auf den Verlauf der experimentellen Herzinsuffizienz könnte den Weg für die Entwicklung klinisch anwendbarer Ansätze zur therapeutischen Modulation dieser vielversprechenden Zielstruktur ebnen.

Eine zentrale Intervention in der Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz stellt die Blockade von myokardialen β-Adrenozeptoren (AR) durch sogenannte β-Blocker dar. Dieser Ansatz ist jedoch mit Nebenwirkungen verbunden, da alle Prozesse, die der Stimulation von β1-AR nachgeschaltet sind, blockiert werden. Kürzlich konnte der Phosphatase-Inhibitor-1 (Inhibitor-1) als positiver und distal-fungierender Modulator der β-AR Signalkaskade identifiziert werden. Die genetische Defizienz von Inhibitor-1 in Mäusen vermittelte einen eindrücklichen Schutz vor induzierter Herzinsuffizienz, ohne jedoch die basale Kontraktionskraft oder die Herzfrequenz zu modulieren. Wir postulieren daher, dass eine Hemmung von Inhibitor-1 im Sinne einer „distalen β-Blockade“ selektiver den pathologischen Aspekten einer Herzinsuffizienz entgegenwirkt. Um die Wirksamkeit einer Inhibitor-1 Inaktivierung im Kontext einer bereits bestehenden Herzinsuffizienz im Mausmodell zu untersuchen, soll im Rahmen dieses Vorhabens ein Inhibitor-1 Knockdown mittels Adeno-assoziierter Virus-Vektoren auf Basis der RNA-Interferenz erfolgen. Die daraus resultierenden Effekte werden direkt mit einem selektiven β1-AR Knockdown und mit einer konventionellen β-Blocker Therapie verglichen. Eine protektive Wirkung der Inhibitor-1 Herunterregulation auf den Verlauf der experimentellen Herzinsuffizienz könnte den Weg für die Entwicklung klinisch anwendbarer Ansätze zur therapeutischen Modulation dieser vielversprechenden Zielstruktur ebnen.