Functional genomic analysis of sorafenib resistance in human FLT3-ITD-positive AML

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Etwa ein Viertel aller AML Patienten weisen eine sogenannte „Interne Tandem Duplikation“ im juxtamembranären Teil des Flt3-Rezeptors (FLT3-ITD) auf. Diese Mutation ist eindeutig mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Die Kinase-Aktivität des Flt3-ITD Proteins kann durch Sorafenib gehemmt werden und wir konnten kürzlich zeigen, dass Monotherapie mit Sorafenib (Nexavar®, Bayer Healthcare) erstaunlich effektiv in der Behandlung von chemotherapierefraktären oder rezidivierten FLT3-ITD-positiven AML Patienten ist. Leider zeigte sich, dass Sorafenib-induzierte Remissionen nur bei AML-Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) lang anhaltend und dauerhaft sein können, während bei allen anderen Patienten nach ungefähr drei Monaten eine die Therapie limitierende Resistenz gegenüber Sorafenib auftritt.Dieses Projekt soll neue Zielstrukturen für die Therapie von Sorafenib-resistenten AML Patienten identifizieren: dazu sollen erstens die in der ersten Förderperiode etablierten lentiviralen shRNA-Screens eingesetzt werden, um Signalwege zu finden, die für Sorafenibresistente AML-Zellen essentiell sind. Zweitens soll die Sequenzierung des humanen Exoms eingesetzt werden, um Mutationen zu finden und funktional zu analysieren, die im Krankheitsverlauf mit der Entstehung von Resistenz korrelieren. Patientenmaterial wird von Sorafenib-resistenten Patienten der SORMAIN Studie zur Verfügung stehen – einer deutschlandweiten, multizentrischen Phase II Studie, die Sorafenib als Erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation evaluiert.