Functional genomic analysis of sorafenib resistance in human FLT3-ITD-positive AML
人类 FLT3-ITD 阳性 AML 索拉非尼耐药的功能基因组分析
基本信息
- 批准号:208579812
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Clinical Research Units
- 财政年份:2012
- 资助国家:德国
- 起止时间:2011-12-31 至 2019-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Etwa ein Viertel aller AML Patienten weisen eine sogenannte „Interne Tandem Duplikation“ im juxtamembranären Teil des Flt3-Rezeptors (FLT3-ITD) auf. Diese Mutation ist eindeutig mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Die Kinase-Aktivität des Flt3-ITD Proteins kann durch Sorafenib gehemmt werden und wir konnten kürzlich zeigen, dass Monotherapie mit Sorafenib (Nexavar®, Bayer Healthcare) erstaunlich effektiv in der Behandlung von chemotherapierefraktären oder rezidivierten FLT3-ITD-positiven AML Patienten ist. Leider zeigte sich, dass Sorafenib-induzierte Remissionen nur bei AML-Patienten nach allogener Stammzelltransplantation (allo-SCT) lang anhaltend und dauerhaft sein können, während bei allen anderen Patienten nach ungefähr drei Monaten eine die Therapie limitierende Resistenz gegenüber Sorafenib auftritt.Dieses Projekt soll neue Zielstrukturen für die Therapie von Sorafenib-resistenten AML Patienten identifizieren: dazu sollen erstens die in der ersten Förderperiode etablierten lentiviralen shRNA-Screens eingesetzt werden, um Signalwege zu finden, die für Sorafenibresistente AML-Zellen essentiell sind. Zweitens soll die Sequenzierung des humanen Exoms eingesetzt werden, um Mutationen zu finden und funktional zu analysieren, die im Krankheitsverlauf mit der Entstehung von Resistenz korrelieren. Patientenmaterial wird von Sorafenib-resistenten Patienten der SORMAIN Studie zur Verfügung stehen – einer deutschlandweiten, multizentrischen Phase II Studie, die Sorafenib als Erhaltungstherapie nach allogener Stammzelltransplantation evaluiert.
AML患者在FLT 3-ITD(FLT 3-Rezeptors)膜上进行“内部串联复制”。这种突变与一种特殊的预后有关。Flt 3-ITD蛋白的激酶激活可以通过索拉非尼来调节,我们可以通过索拉非尼单药治疗(Nexavar®,Bayer Healthcare)来确定其对化疗无效或对FLT 3-ITD阳性AML患者有效。索拉非尼诱导AML患者异基因骨髓移植后的缓解(allo-SCT)lang anhaltend und dauerhaft sein können,während bei艾伦anderen Patienten nach ungefähr drei Monaten eine die Therapie limitierende Resistenz gegenüber Sorafenib auftritt.Dieses Projekt soll neue Zielstrukturen für die Therapie von Sorafenib-resistenten AML Patienten identifieren:因此,在第一个Förderperiode建立慢病毒shRNA-Screens eingesetzt韦尔登时,必须找到一条信号线,用于索拉非尼耐药AML-Zellen。两个人的外显子测序可以得到韦尔登,发现突变并进行功能性分析,这些突变与耐药基因的突变有关。患者资料来自SORMAIN研究中的索拉非尼耐药患者,该研究是一项德国多中心II期研究,旨在评价索拉非尼在同种异体Stammzell移植后的疗效。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
High activity of sorafenib in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia synergizes with allo-immune effects to induce sustained responses
- DOI:10.1038/leu.2012.105
- 发表时间:2012-11-01
- 期刊:
- 影响因子:11.4
- 作者:Metzelder, S. K.;Schroeder, T.;Burchert, A.
- 通讯作者:Burchert, A.
Sorafenib bei rezidivierter und therapierefraktärer FLT3-ITD-positiver akuter myeloischer Leukämie: eine neue Behandlungsoption
索拉非尼治疗复发难治性 FLT3-ITD 阳性急性髓系白血病:一种新的治疗选择
- DOI:10.1055/s-0030-1247870
- 发表时间:2010
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Metzelder SK;Wollmer E;Neubauer A;Burchert A
- 通讯作者:Burchert A
NFATc1 as a therapeutic target in FLT3-ITD-positive AML
- DOI:10.1038/leu.2015.95
- 发表时间:2015-07-01
- 期刊:
- 影响因子:11.4
- 作者:Metzelder, S. K.;Michel, C.;Burchert, A.
- 通讯作者:Burchert, A.
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