SBIR Phase I: Development of a Platform for Rapid "Plug and Play" Chemo-enzymatic Conjugation of Bio-therapeutics

SBIR 第一阶段:开发生物治疗药物快速“即插即用”化学酶结合平台

基本信息

  • 批准号:
    1345922
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 14.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Standard Grant
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-01-01 至 2014-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This Small Business Innovation Research (SBIR) Phase I project proposes to develop a platform technology utilizing directed evolution to engineer transpeptidases (TPases) that will recognize sequences within native antibodies, and conjugate any small molecule, peptide or protein moiety of interest through a peptide bond. Current approaches for production of Antibody Drug Conjugates (ADCs) either produce mixtures that are hard to manufacture and characterize, or use technology for site-specific conjugation that necessitates remaking the antibody of interest after inserting potentially immunogenic peptide tags or non-natural amino-acids. In pre-clinical research, this approach will allow "plug and play" conjugation of several different antibodies with cytotoxin(s) of interest, allowing rapid identification of the best combination(s). Furthermore, in a manufacturing setting, these variant TPases will allow rapid production of ADCs labeled site-specifically with the cytotoxin of interest at a defined stoichiometry, starting with cGMP manufactured antibodies. This will dramatically reduce the time and cost of ADC manufacturing and characterization, and provide more homogenous, better-characterized, and safer products to patients.The broader impact/commercial potential of this project, if successful, will be novel applications for drug delivery as well as biotherapeutics. Due to the remarkable recent success of ADCs in the clinic, technologies for rapid and site-specific labeling of antibodies have a large market and are sought by companies discovering ADCs as well as CMOs manufacturing ADCs. Moreover, with the cost of a single course of treatment with ADCs escalating to $100,000, there is an urgent need to find technologies that are able to meet this growing demand without increasing costs for payors. Beyond ADCs, site-specific labeling with our designer TPases will allow generation of companion diagnostics for antibody therapeutics to enable effective stratification of patient populations as well as imaging of tumor boundaries in surgical settings. In addition, the ability to conjugate proteins without modification or with minimal modification, will also allow the creation of immunotoxins/immunoenzymes where antibodies are tethered to potent protein toxins or enzymes that act catalytically within target cells. Lastly, the ability to make what are effectively designer protein ligases will allow the development of a toolbox of reagents, not unlike restriction enzymes for DNA manipulations, which will yield a valuable construction kit for the field of protein engineering.
这个小企业创新研究(SBIR)第一阶段项目提出开发一种平台技术,利用定向进化来设计转肽酶(TPases),该转肽酶将识别天然抗体中的序列,并通过肽键结合任何小分子,肽或蛋白质部分。目前用于产生抗体药物偶联物(ADC)的方法要么产生难以制造和表征的混合物,要么使用位点特异性偶联技术,其需要在插入潜在免疫原性肽标签或非天然氨基酸后重新制备感兴趣的抗体。在临床前研究中,这种方法将允许几种不同抗体与感兴趣的细胞毒素的“即插即用”缀合,从而允许快速鉴定最佳组合。此外,在制造环境中,这些变体TP酶将允许从cGMP制造的抗体开始,以限定的化学计量快速产生用感兴趣的细胞毒素位点特异性标记的ADC。这将极大地减少ADC制造和表征的时间和成本,并为患者提供更同质、更好表征和更安全的产品。如果成功,该项目的更广泛影响/商业潜力将是药物递送和生物治疗的新应用。由于ADC最近在临床上取得了显著的成功,用于抗体的快速和位点特异性标记的技术具有很大的市场,并且被发现ADC的公司以及制造ADC的CMO所寻求。 此外,随着使用ADC的单疗程治疗成本上升至10万美元,迫切需要找到能够满足这种不断增长的需求而不增加支付者成本的技术。 除了ADC之外,使用我们的设计师TPases进行的位点特异性标记将允许产生抗体治疗的伴随诊断,以实现患者群体的有效分层以及手术环境中肿瘤边界的成像。此外,在没有修饰或具有最小修饰的情况下缀合蛋白质的能力也将允许产生免疫毒素/免疫酶,其中抗体与在靶细胞内起催化作用的有效蛋白质毒素或酶连接。 最后,制造有效设计的蛋白质连接酶的能力将允许开发试剂工具箱,与用于DNA操作的限制性酶不同,这将为蛋白质工程领域产生有价值的构建试剂盒。

项目成果

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  • 通讯作者:
    Erik S. Zimmerman

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