Manipulating chondrogenic progenitor cells in osteoarthritis for cartilage repair in humans

操纵骨关节炎中的软骨祖细胞以修复人类软骨

基本信息

项目摘要

Regeneration of diseased hyaline cartilage tissue in osteoarthritis (OA) continues to be a great challenge because degeneration overrides the tissue self-renewal capacity. Recently, we identified multipotent, clonogenic and migratory cells, which are present in the repair tissue of late stages of OA. The chondrogenic potential of these chondrogenic progenitor cells (CPCs) in human OA cartilage tissue is controlled by the counteracting transcription factors runx2 and sox9 (Koelling et al. 2009, Cell Stem Cell). Down-regulation of runx2 enhances sox9 expression and thereby the production of hyaline matrix molecules. Direct manipulation of these essential players is not feasible as a therapeutic approach due to their broad actions. Therefore, we have elucidated co-regulators of runx2 and sox9 -for example, RAB5C, YWHAE, DDX5, LEMD2- that up-regulate sox9 and down-regulate runx2. We aim to overexpress and knock-down (CRISPAR/Cas9) these co-regulators to enhance chondrogenesis in human CPCs. To pave the way for their use in a mouse model, the mouse homologues of these co-regulators will be applied in mouse CPCs from an OA mouse model (BMP2-Gdf5cKO). Co-regulators enhancing sox9 and reducing runx2 in mouse and human CPC will be transfected in mouse CPCs and embedded in a hydrogel implanted in nude mice. This in vivo mouse experiment will elucidate the chondrogenic potential of manipulated CPCs in situ. The results will help to manipulate CPCs towards chondrogenesis in a more fine-tuned way to open new avenues for the cell biological treatment of OA to repair cartilage and postpone total knee replacement.
骨关节炎(OA)中病变透明软骨组织的再生仍然是一个巨大的挑战,因为退化超过了组织的自我更新能力。最近,我们发现了多能性、克隆性和迁移性细胞,它们存在于OA晚期的修复组织中。这些软骨形成祖细胞(CPC)在人OA软骨组织中的软骨形成潜力由抵消转录因子runx 2和sox 9控制(Koelling等人,2009,Cell Stem Cell)。下调runx 2可增强sox 9的表达,从而促进透明基质分子的产生。直接操纵这些重要角色作为治疗方法是不可行的,因为它们的作用范围很广。因此,我们已经阐明了runx 2和sox 9的共调节子-例如,RAB 5C,YWHAE,DDX 5,LEMD 2-上调sox 9和下调runx 2。我们的目标是过表达和敲低(CRISPAR/Cas9)这些共调节因子以增强人CPC中的软骨形成。为了为其在小鼠模型中的使用铺平道路,这些共调节因子的小鼠同源物将应用于来自OA小鼠模型的小鼠CPC(BMP 2-Gdf 5cKO)。在小鼠和人CPC中增强sox 9和减少runx 2的共调节子将在小鼠CPC中转染并包埋在植入裸鼠中的水凝胶中。该体内小鼠实验将阐明原位操作的CPC的软骨形成潜力。这些结果将有助于以更精细的方式操纵CPC向软骨生成,为OA的细胞生物学治疗开辟新的途径,以修复软骨并推迟全膝关节置换术。

项目成果

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专利数量(0)
The Influence of TGF-β3, EGF, and BGN on SOX9 and RUNX2 Expression in Human Chondrogenic Progenitor Cells
  • DOI:
    10.1369/0022155418811645
  • 发表时间:
    2019-02-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.2
  • 作者:
    Janssen, Jerome Nicolas;Batschkus, Sarah;Miosge, Nicolai
  • 通讯作者:
    Miosge, Nicolai
Molecular phenotyping of the surfaceome of migratory chondroprogenitors and mesenchymal stem cells using biotinylation, glycocapture and quantitative LC-MS/MS proteomic analysis
  • DOI:
    10.1038/s41598-019-44957-y
  • 发表时间:
    2019-06-21
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Matta, Csaba;Boocock, David J.;Mobasheri, Ali
  • 通讯作者:
    Mobasheri, Ali
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