Spike proteins of influenza virus modulate the endosomal pH and their pH stability: Mechanisms for optimized delivery of the viral genome

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Einige behüllte Viren werden über Endozytose in die Zelle aufgenommen und müssen, um ihr Genom freizusetzen, ihre eigene Hülle mit der endosomalen Membran fusionieren. Diese Fusion muss zum richtigen Zeitpunkt erfolgen, damit das virale Genom erfolgreich in den Zellkern gelangt. Wird die Fusion zu früh ausgelöst, erhöht das das Risiko der Genomdegradierung im Zytosol. Bei zu später Fusion würde das Virus Gefahr laufen, im Lysosom zerstört zu werden. Aus diesen Gründen muss die Lokalisation und der Zeitpunkt der Fusion optimiert sein. Die dicht gepackten Spikeproteine in der Virushülle bringen eine enorme Proteinmenge mit sich, die den endosomalen pH-Wert verändert. Dies verzögert die Azidifizierung des Endosoms und damit die Fusion von Virus- mit Endosommembran, was einen Vorteil für das Virus darstellt. Wir werden Fluoreszenzmikroskopie und Einzelpartikelverfolgung einsetzen, um die Dynamik von Viren in einzelnen Zellen zu untersuchen. Eine Kombination mit pH sensitiven Fluorophoren erlaubt es uns die pH Veränderungen von einzelnen Endosomen zu studieren. Weiterhin, werden wir durch Infektions- und Reproduktionestest die Einzelzellstudien der Fusion mit der Infektivität korrelieren. Die gewonnenen Daten werden in ein Model einfließen, dass es erlaubt die Konsequenzen von Virusmutationen oder den Einsatz von Medikamenten vorherzusagen. Diese Vorhersagen werden dann experimentell mit Hilfe von rekombinanten Viren und Inhibitorstudien untersucht.