Untersuchung des Einflusses von Phospholipiden und Phospholipidmodifizierenden Proteinen auf intrazelluläre Signalkaskaden und deren Auswirkung auf axonales Wachstum

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Das Wachstum von Nervenfasern wird durch verschiedene extrazelluläre Faktoren gesteuert. So ist der Extrazellulärraum reich an rezeptor-aktiven Phospholipiden. Diese können via G-Protein gekoppelte Rezeptoren repulsive als auch attraktive Wirkung auf Nervenfasern haben. Phospholipide wie die Lysophosphatidsäure (LPA) liegen im Gehirn in relevanter Konzentration vor und haben Neuriten modulierende Eigenschaften. Bisher war eine LPA modifizierende Proteinklasse bekannt, die Lipid Phosphate Phosphatasen (LPPs). Diese sind in der Lage, die LPA-Konzentration im Extrazellulärraum zu regulieren, indem sie LPA durch Dephosphorylierung biologisch inaktivieren. Wir konnten eine neue, gehirnspezifische Klasse LPA modifizierender Proteine identifizieren, die Plasticity related genes (PRGs). Diese weisen im N-terminalen transmembranären Bereich eine Homologie zu den bekannten LPPs auf. Allerdings besitzen zwei der vier neuen Proteine einen ca. 400 Aminosäuren langen, intrazellulären C-Terminus, der keinerlei signifikante Homologien zu bekannten Proteinen aufweist. PRG-1 überexprimierende Zellen zeigen sich resistent gegenüber der LPA-induzierten Retraktion und Zellabrundung. Weiterhin kommt es zu einer PRG-1 Expression auf neu auswachsenden Neuriten nach Schädigung im ZNS. Es soll nun geklärt werden, ob PRGs direkt LPA abbauen oder auch andere Faktoren modulieren. Hier soll die Interaktion zu den bekannten LPPs, aber auch die mögliche Interaktion mit LPA Rezeptoren untersucht werden. Ein spezieller Fokus soll auf die Analyse der regulatorischen Funktion des intrazellulären C-terminalen Bereiches, der ausschließlich bei PRG- 1 und -2 gefunden wurde, gelegt werden. Weiterhin soll geklärt werden, wie Phospholipide neuronales Wachstum und Verschalten steuern.