Oral thyroxine resistance revisited - how thyroxine transpasses the gut-blood barrier

重新审视口服甲状腺素抵抗——甲状腺素如何穿过肠血屏障

基本信息

项目摘要

Oral levothyroxine (LT4) is one of the most frequently administered hormone treatments word-wide. In-most cases LT4 replacement is uncomplicated, however, some patients require abnormally high LT4 doses to achieve euthyroidism or TSH suppression in case of thyroid cancer. “Levothyroxine malabsorp-tion” comprises a very heterogeneous spectrum of disorders ranging from non-compliance to very rare cases of apparent oral levothyroxine resistance (OTR) of unknown cause. Since thyroid hormone (TH) transporters have been identified as gate-keepers that regulate the in- and efflux of TH across cellular membranes, we propose that genetic alterations in TH transporters could account for OTR and might also explain inter-individual variability in LT4 replacement dosage. This project asks how TH transport across the intestinal epithelium is organized and which molecular mechanisms are implicated in disturbed intes-tinal T4 uptake. To this aim, we will 1) clinically characterize patients with OTR and establish a European database of patients with abnormal thyroid hormone uptake, 2) search for genetic alterations in intestinal TH transporters, first exploring LAT2 in a candidate gene approach, 3) employ the recently described Lat2 knockout mouse model and other specific TH transporter-deficient models to elucidate the role of individual TH transport proteins in intestinal-endothelial T4 transpassage and 4) apply a genome wide approach to identify novel TH transporters that are crucial for intestinal TH passage.
口服左旋甲状腺素(LT 4)是世界范围内最常用的激素治疗之一。在大多数情况下,LT 4替代并不复杂,然而,一些患者需要异常高的LT 4剂量来实现甲状腺功能正常或甲状腺癌情况下的TSH抑制。“左旋甲状腺素吸收不良”包括非常不均匀的疾病谱,从不依从到非常罕见的不明原因的明显口服左旋甲状腺素抵抗(OTR)病例。由于甲状腺激素(TH)转运蛋白已被确定为守门人,调节TH跨细胞膜的输入和输出,我们建议TH转运蛋白的遗传改变可以解释OTR,也可能解释LT 4替代剂量的个体间变异。本项目探讨了TH在肠上皮中的转运是如何组织的,以及哪些分子机制与肠道T4摄取紊乱有关。为此,我们将1)临床表征OTR患者并建立甲状腺激素摄取异常患者的欧洲数据库,2)寻找肠道TH转运蛋白的遗传改变,首先在候选基因方法中探索LAT 2,3)采用最近描述的Lat 2敲除小鼠模型和其他特异性TH转运蛋白-缺陷模型来阐明单个TH转运蛋白在小肠-内皮T4转运中的作用,和4)应用全基因组方法来鉴定对肠TH通过至关重要的新型TH转运蛋白。

项目成果

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