SBIR Phase I: Development, Optimization and Analysis of Poly (Carboxy Betaine) Bio-conjugates to L-Asparagianse as PEGylation Alternatives

SBIR 第一阶段:聚(羧基甜菜碱)生物共轭物与 L-天冬酰胺酶作为聚乙二醇化替代品的开发、优化和分析

基本信息

  • 批准号:
    1721450
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Standard Grant
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-07-01 至 2018-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This SBIR Phase I project aims to develop a superior alternative to the current frontline treatment for children?s Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). The primary treatment option has a host of negative side effects resulting from the use of poly(ethylene glycol) (PEG) conjugated to the L-asparaginase enzyme. Antibodies made against this drug can cause the body to eliminate it rapidly or result in a severe allergic reaction and even death, particularly after multiple injections (induced immunity). PEG has been utilized extensively in the food, cosmetics and agricultural industries. As a result, the majority of healthy people test positive for anti-PEG antibodies (pre-existing immunity), causing the elimination of PEG-modified drugs before their action. The technology proposed here utilizes the non-essential amino acid, glycine betaine, to construct a new poly(carboxybetaine) (PCB) polymer for conjugation that is not recognized as a foreign molecule by the immune system. Therefore, it will maintain function and mitigate the negative side effects associated with the immune system that are attributed to the current therapy. Additionally, therapy with PCB conjugates avoids pre-existing immunity to PEG and ensures treatment efficacy. The primary goal of this work is to show that the technology is superior to and safer than the current PEG technology.The technical innovation at the foundation of this work is the zwitterionic, poly(carboxybetaine) (PCB) polymer and its use as a bio-conjugate to replace the widely used poly(ethylene glycol) (PEG) for the treatment of children?s Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). The unique properties of the zwitterionic polymer impart remarkable characteristics to the bio-conjugate that truly eliminates immunogenicity. The current frontline treatment suffers from Accelerated Blood Clearance (ABC) in patients, which has been attributed to induced or pre-existing anti-PEG antibodies. This Phase I project aims to demonstrate that PCB is a preferable bio-conjugation polymer to PEG for the modification of L-asparaginase with regard to extended half-life and decreased immunogenicity after multiple doses in mice. To achieve the goals, an optimized PCB L-asparaginase will be developed with regard to polymer length and conjugation density and a multi-dose pharmacokinetic/immunogenicity study will be performed to evaluate its half-life and immune protection in animals. All results will be compared with those from its PEG counterpart. It is expected that PCB L-asparaginase has great potential to eradicate the serious side effects associated with the current therapy. If PCB L-asparaginase proves to be safe and effective, this will lead to more successful outcomes for the treatment of ALL.
SBIR一期项目旨在为儿童开发一种优于目前一线治疗的替代方案。急性淋巴细胞白血病(ALL)。由于使用聚乙二醇(PEG)偶联l -天冬酰胺酶,主要的治疗选择有许多负面的副作用。针对这种药物产生的抗体会导致身体迅速消除它,或导致严重的过敏反应,甚至死亡,特别是在多次注射后(诱导免疫)。聚乙二醇已广泛应用于食品、化妆品和农业等行业。因此,大多数健康人的抗peg抗体检测呈阳性(预先存在的免疫),导致peg修饰的药物在起作用之前就被淘汰。本文提出的技术利用非必需氨基酸甘氨酸甜菜碱,构建一种新的聚羧基甜菜碱(PCB)聚合物,用于偶联,不被免疫系统识别为外来分子。因此,它将维持功能并减轻与免疫系统相关的负面副作用,这些副作用归因于当前的治疗。此外,用PCB偶联物治疗可避免预先存在的PEG免疫,确保治疗效果。这项工作的主要目标是表明该技术优于当前的PEG技术,并且比PEG技术更安全。这项工作的基础技术创新是两性离子聚羧基甜菜碱(PCB)聚合物及其作为生物偶联物取代广泛使用的聚乙二醇(PEG)治疗儿童?急性淋巴细胞白血病(ALL)。两性离子聚合物的独特性质赋予了生物偶联物显著的特性,真正消除了免疫原性。目前的一线治疗在患者中存在加速血液清除(ABC),这归因于诱导或预先存在的抗peg抗体。本一期项目旨在证明PCB是一种较好的生物偶联聚合物,用于修饰l -天冬酰胺酶,在小鼠中多次给药后,其半衰期延长,免疫原性降低。为了实现这一目标,我们将在聚合物长度和偶联密度方面对PCB l -天冬酰胺酶进行优化,并进行多剂量药代动力学/免疫原性研究,以评估其半衰期和动物免疫保护作用。所有结果将与其PEG对应的结果进行比较。预计多氯联苯l -天冬酰胺酶有很大的潜力消除与目前治疗相关的严重副作用。如果多氯联苯l -天冬酰胺酶被证明是安全有效的,这将导致治疗ALL的更成功的结果。

项目成果

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