SBIR Phase I: Reagent Development for a Rapid Enzymatic DNA Synthesis Platform
SBIR 第一阶段:快速酶促 DNA 合成平台的试剂开发
基本信息
- 批准号:1914354
- 负责人:
- 金额:$ 22.5万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:Standard Grant
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-07-01 至 2020-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The broader impact/commercial potential of this Small Business Innovation Research (SBIR) project is to advance the development of a new method for rapid and accurate DNA synthesis. The ability to synthesize "gene-length" DNA molecules (500 bases) is invaluable for biological and biomedical research and is a key enabling technology for the rapidly growing field of synthetic biology. Existing methods for producing DNA sequences rely on organic chemistry and are generally limited to the direct synthesis of 200 base molecules, necessitating further assembly into gene-length products. However, the assembly process used is failure-prone and not compatible with all desired sequences. The technology being developed in this project will demonstrate the development of a new DNA synthesis method based on enzymes, which, in contrast to organic chemistry, promises to enable the direct synthesis of gene-length DNA molecules. An additional benefit of enzymatic DNA synthesis is that it is performed in aqueous conditions using nontoxic reagents, whereas chemical DNA synthesis uses toxic reagents and produces hazardous waste. The enzymatic DNA synthesis method, once fully developed, will be the core technology supporting a rapid DNA synthesis service that will accelerate research in life sciences and synthetic biology.This SBIR Phase I project proposes to develop optimized "TdT-dNTP conjugate" reagents for a new enzymatic DNA synthesis method. The exquisite specificity of enzymes promises to enable the direct synthesis of much longer DNA constructs than is possible with the industry-standard chemical DNA synthesis method in use today, accelerating workflows in synthetic biology. A TdT-dNTP conjugate consists of the "template-independent polymerase" enzyme TdT with a tethered nucleoside triphosphate substrate that can be incorporated into a DNA molecule by TdT. After adding the tethered nucleotide to a DNA molecule, the polymerase remains attached to the end of the DNA molecule via the tether to the added nucleotide, blocking other conjugate molecules from further extending the DNA molecule, and thus ensuring that the molecule only gets extended by one nucleotide. The linkage can then be cleaved to release the polymerase and expose the DNA molecule for subsequent extension. Previous research has demonstrated that TdT-dNTP conjugates based on a photocleavable linker can be used for stepwise de novo DNA synthesis. This project proposes to develop new TdT-dNTP conjugates based on a linker that can be rapidly and specifically cleaved using a hydrolase enzyme, finally realizing the promise of a fully-enzymatic DNA synthesis method.This award reflects NSF's statutory mission and has been deemed worthy of support through evaluation using the Foundation's intellectual merit and broader impacts review criteria.
这个小企业创新研究(SBIR)项目的更广泛的影响/商业潜力是推动快速准确DNA合成新方法的开发。合成“基因长度”DNA分子(500个碱基)的能力对于生物学和生物医学研究是非常宝贵的,并且是快速发展的合成生物学领域的关键技术。现有的生产DNA序列的方法依赖于有机化学,并且通常限于直接合成200个碱基分子,需要进一步组装成基因长度的产物。然而,所使用的组装过程容易失败,并且与所有期望的序列不兼容。该项目正在开发的技术将展示基于酶的新DNA合成方法的开发,与有机化学相比,该方法有望直接合成基因长度的DNA分子。酶促DNA合成的另一个好处是,它是在水性条件下使用无毒试剂进行的,而化学DNA合成使用有毒试剂并产生危险废物。一旦酶法DNA合成技术得到充分开发,将成为支持快速DNA合成服务的核心技术,从而加速生命科学和合成生物学的研究。SBIR第一阶段项目提出开发用于新酶法DNA合成方法的优化“TdT-dNTP偶联物”试剂。酶的精致特异性有望使直接合成比目前使用的行业标准化学DNA合成方法更长的DNA构建体成为可能,从而加速合成生物学的工作流程。TdT-dNTP偶联物由“非模板依赖性聚合酶”TdT和可通过TdT掺入DNA分子的栓系三磷酸核苷底物组成。在将拴系的核苷酸添加到DNA分子后,聚合酶通过所添加的核苷酸的拴系物保持连接到DNA分子的末端,阻止其他缀合物分子进一步延伸DNA分子,从而确保分子仅延伸一个核苷酸。然后可以切割连接以释放聚合酶并暴露DNA分子用于随后的延伸。先前的研究已经证明,基于光可切割接头的TdT-dNTP缀合物可用于逐步从头DNA合成。该项目旨在开发基于可被水解酶快速特异性切割的连接体的新型TdT-dNTP偶联物,最终实现全酶促DNA合成方法的前景。该奖项反映了NSF的法定使命,通过基金会的智力价值和更广泛的影响审查标准进行评估,被认为值得支持。
项目成果
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