SNP-dependent splicing as an evolutionary mechanism to increase proteome variability

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Über 50.000 der HAPMAP Einzelbasenpolymorphismen (SNPs) sind in Sequenzmotiven mit potentieller Bedeutung für das Splicen (Akzeptoren, Donoren, exonische und intronische Spliceverstärkersequenzen) und können deshalb zu SNP-abhängigem Splicen führen. Schätzungen aus monogenen Erkrankungen besagen, dass bis zu 30% der phänotypisch relevanten Mutationen durch SNP-abhängigen Splicen wirken. Dieses SNP-abhängige Splicen könnte nicht nur für diese Erkrankungen von Bedeutung sein, sonder auch einen normalen (und effizienten) Mechanismus zur Erhöhung der inter-individuellen Proteomvariabilität darstellen. Im Rahmen des Projektes sollen erstens Prädiktionsverfahren für SNP-abhängiges Splicen entwickelt und experimentell validiert werden, zweitens einige verbesserte und hochdurchsatzfähige Methodik für die Prüfung SNP-abhängigen Splicens soll entwickelt werden und drittens solche ¿Splice-SNPs¿ auf evolutionäre Relevanz geprüft werden. Diese ¿evolutionäre Relevanz¿ wird über die Konservierung des SNPs oder des Splice-Musters zwischen Spezies etabliert und experimentell und mechanistisch geprüft um ¿SNP-abhängiges¿ Splicen als evolutionär wichtigen Prozess zu etablieren.