CAREER: The molecular interplay between integrin adhesion, allostery and shape-shifting

职业:整合素粘附、变构和变形之间的分子相互作用

基本信息

  • 批准号:
    2239492
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 66.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
    Continuing Grant
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-01-01 至 2027-12-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Adhesion molecules are proteins on cell surfaces that facilitate cellular adhesion, migration, and interactions with the external environment. These adhesion molecules, specifically called integrins, share an almost identical topology and are highly proficient, precise, and specific at ambient conditions. Moreover, they are highly evolvable and easily adapt to new mechanisms. Integrin α/β heterodimers are expressed in all animals (from sponges to vertebrates), bind different ligands, and at least one integrin is expressed in each human cell type. Exactly how each integrin has been diverged to play a particular role is largely unknown due to the lack of quantitative studies characterizing their structural changes and adhesion properties on cell surfaces. This research will focus on defining the structural and adhesive properties of a white blood cell-specific integrin receptor, which is only present in vertebrate animals. This research will employ biophysics, biochemistry, structural biology, and chemistry approaches to relate the changes in this leukocyte integrin’s conformation and adhesion. The biotechnology summer workshop, designed for K–12 STEM students and undergraduates who are training to be future STEM teachers, will provide insight into the fundamental understanding of biomolecular structures and how alterations in these structures are related to protein function. Leukocyte integrins allosterically communicate mechanical and biochemical information and regulate many cellular events that involve leukocyte migration, diapedesis towards the site of tissue damage or infection, and phagocytosis. How do leukocyte integrins achieve such diverse functions while allosterically regulating their affinities and structures? The overarching objective of this proposal is to quantify its conformational kinetics that are thermodynamically equilibrated between different integrin conformations, measure the occupancy and intrinsic affinities, and determine cryo-EM structures of each leukocyte integrin conformational state. Quantitative characterization of the integrin dynamic allostery events would greatly advance our understanding of integrin biology, open new doors to elaborate integrin evolutionary adaptations to different functions and would be powerful in enabling both more efficient protein engineering with multiple functional outputs and effector design. This project is funded by the Molecular Biophysics Cluster in the Division of Molecular and Cellular Biosciences.This award reflects NSF's statutory mission and has been deemed worthy of support through evaluation using the Foundation's intellectual merit and broader impacts review criteria.
粘附分子是细胞表面上的蛋白质,其促进细胞粘附、迁移以及与外部环境的相互作用。这些粘附分子,具体称为整联蛋白,具有几乎相同的拓扑结构,并且在环境条件下高度熟练,精确和特异。此外,它们具有高度的进化性,很容易适应新的机制。整联蛋白α/β异二聚体在所有动物(从海绵到脊椎动物)中表达,结合不同的配体,并且至少一种整联蛋白在每种人类细胞类型中表达。由于缺乏表征其结构变化和细胞表面粘附特性的定量研究,每种整合素如何分化以发挥特定作用在很大程度上是未知的。这项研究将集中在定义的结构和粘附特性的白色血细胞特异性整合素受体,这是只存在于脊椎动物。本研究将运用生物物理学、生物化学、结构生物学和化学的方法来研究白细胞整合素的构象和粘附的变化。生物技术夏季研讨会,专为K-12 STEM学生和本科生谁是培训成为未来的STEM教师,将提供深入了解生物分子结构的基本理解,以及如何改变这些结构与蛋白质功能。白细胞整联蛋白变构地传递机械和生物化学信息,并调节许多细胞事件,包括白细胞迁移、向组织损伤或感染部位的渗出以及吞噬作用。白细胞整合素是如何在变构调节其亲和力和结构的同时实现如此多样的功能的?该提案的首要目标是量化其构象动力学,其在不同整合素构象之间被药物平衡,测量占用率和内在亲和力,并确定每个白细胞整合素构象状态的冷冻EM结构。整合素动态变构事件的定量表征将极大地推进我们对整合素生物学的理解,为阐述整合素对不同功能的进化适应打开新的大门,并且将在使具有多功能输出的更有效的蛋白质工程和效应器设计方面是强大的。该项目由分子和细胞生物科学部的分子生物物理学小组资助。该奖项反映了NSF的法定使命,并通过使用基金会的知识价值和更广泛的影响审查标准进行评估,被认为值得支持。

项目成果

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