Molecular mechanisms of platelet-mediated neutrophil extracellular traps formation during acute kidney injury
急性肾损伤过程中血小板介导的中性粒细胞胞外陷阱形成的分子机制
基本信息
- 批准号:264341202
- 负责人:
- 金额:--
- 依托单位:
- 依托单位国家:德国
- 项目类别:Research Grants
- 财政年份:2014
- 资助国家:德国
- 起止时间:2013-12-31 至 2018-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
Acute kidney injury (AKI) is a common complication in critically ill patients and is associated with a high mortality. The disease can be caused by different insults including ischemia-reperfusion injury as well as sepsis. Neutrophils play an important role in the pathogenesis of AKI. Neutrophils may interact with platelets during inflammation and this cell-cell interaction can modulate leukocyte recruitment and neutrophil activation including neutrophil extracellular trap formation and ROS production. However, it is still unknown whether platelets interact with neutrophils during the development of AKI and whether this interaction activates neutrophils and induces NET formation. Furthermore, the molecular mechanisms of platelet-induced NET formation are unclear. The first aim of this proposal is to investigate the role of platelets and NET formation during AKI. For this purpose, two mouse models of AKI will be used to analyze neutrophil recruitment and NET formation in the kidney as well as platelet-neutrophil aggregate formation. To investigate which molecules are involved in this cell-cell interaction, gene-deficient mice, blocking antibodies and specific pharmacological inhibitors will be used. The second aim focuses on the consequences of NET degradation and impaired NET formation for leukocyte recruitment and disease progression of AKI. We will modulate NET structures by using different reagents and gene-deficient mice and analyze the different steps of leukocyte recruitment into the kidney during AKI. For this, intravital microscopy of the kidney and a new flow-cytometry based method will be used. The results from theses proposal will help to identify new therapeutic directions for future clinical treatment strategies for patients with AKI.
急性肾损伤(AKI)是危重病患者的常见并发症,死亡率高。这种疾病可以由不同的损伤引起,包括缺血再灌注损伤和脓毒症。中性粒细胞在AKI的发病机制中起重要作用。中性粒细胞在炎症过程中可能与血小板相互作用,这种细胞-细胞相互作用可以调节白细胞募集和中性粒细胞激活,包括中性粒细胞胞外陷阱的形成和ROS的产生。然而,在AKI的发生发展过程中,血小板是否与中性粒细胞相互作用,以及这种相互作用是否激活中性粒细胞并诱导网络形成,目前仍不清楚。此外,血小板诱导网络形成的分子机制尚不清楚。这项建议的第一个目的是研究血小板和网络形成在急性心肌梗死中的作用。为此,将使用两种AKI小鼠模型来分析中性粒细胞在肾脏中的募集和净形成以及血小板-中性粒细胞聚集的形成。为了研究哪些分子参与了这种细胞间的相互作用,将使用基因缺陷小鼠、阻断抗体和特定的药物抑制剂。第二个目标集中于净降解和受损的净形成对AKI的白细胞募集和疾病进展的影响。我们将使用不同的试剂和基因缺陷小鼠来调节网络结构,并分析在AKI过程中白细胞重新聚集到肾脏的不同步骤。为此,将使用活体肾脏显微镜和一种基于流式细胞术的新方法。这些建议的结果将有助于为AKI患者未来的临床治疗策略确定新的治疗方向。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
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