Bmpr2ノックインマウスを用いた肺動脈性肺高血圧症の発症機序解明と新規治療開発

本研究では、CRISPR-Cas9システムを用いて、実際に症例報告のあるヒトBMPR2遺伝子変異を導入した遺伝子改変マウスを作成し、PAHの発症過程におけるBmpr2遺伝子変異の役割に関して検証することを目的とした。また、Bmpr2変異に対するセカンドヒットとして、肺高血圧症の一般的な誘発法である慢性低酸素負荷などを実施し、ヒト PAHの病理像を再現するモデルの確立、並びにBmpr2遺伝子変異から進行期PAHへ至る機序の解明を目指した。PAHの閉塞性病変の形成にはアポトーシス抵抗性の内皮細胞や平滑筋細胞の異常増殖が関与すると考えられており、悪性腫瘍類似の病態の存在が想定されている。実際にPAH患者の内皮細胞では、ミトコンドリア機能不全や解糖系亢進など悪性腫瘍と共通した代謝様式の変化が起きていることが指摘されている。そこで今回、因子Xに着目し、Bmpr2変異に対するセカンドヒットとして肺内皮特異的に因子Xをノックアウトしたマウス(Bmpr2-KI; XeKO)を作成して解析を行った。結果、Bmpr2-KI; XeKOマウスは通常酸素濃度下で右室圧上昇を呈することが確認された。また、Bmpr2-KI; XeKOマウスの組織学的評価では、内皮・平滑筋細胞の増殖、肺動脈中膜解離様病変、炎症細胞浸潤を伴う外膜肥厚など、進行期PAHに合致する多彩な肺血管リモデリング像を認めた。Bmpr2-KI; XeKOマウスは、従来の肺高血圧症モデル動物に用いられてきた低酸素環境などの非生理的な外的要因の付加なく、Bmpr2 変異を背景として通常大気下で進行期PAHの病態を再現する世界初の疾患モデル動物となる可能性がある。今後、細胞培養を用いた実験等を行ってPAH進行機序を検証するとともに、新規モデル動物としての確立を目指す

本研究では、CRISPR-Cas9システムを用いて、実際に症例報告のあるヒトBMPR2遺伝子変異を導入した遺伝子改変マウスを作成し、PAHの発症過程におけるBmpr2遺伝子変異の役割に関して検証することを目的とした。また、Bmpr2変異に対するセカンドヒットとして、肺高血圧症の一般的な誘発法である慢性低酸素負荷などを実施し、ヒト PAHの病理像を再現するモデルの確立、並びにBmpr2遺伝子変異から進行期PAHへ至る機序の解明を目指した。PAHの閉塞性病変の形成にはアポトーシス抵抗性の内皮細胞や平滑筋細胞の異常増殖が関与すると考えられており、悪性腫瘍類似の病態の存在が想定されている。実際にPAH患者の内皮細胞では、ミトコンドリア機能不全や解糖系亢進など悪性腫瘍と共通した代謝様式の変化が起きていることが指摘されている。そこで今回、因子Xに着目し、Bmpr2変異に対するセカンドヒットとして肺内皮特異的に因子Xをノックアウトしたマウス(Bmpr2-KI; XeKO)を作成して解析を行った。結果、Bmpr2-KI; XeKOマウスは通常酸素濃度下で右室圧上昇を呈することが確認された。また、Bmpr2-KI; XeKOマウスの組織学的評価では、内皮・平滑筋細胞の増殖、肺動脈中膜解離様病変、炎症細胞浸潤を伴う外膜肥厚など、進行期PAHに合致する多彩な肺血管リモデリング像を認めた。Bmpr2-KI; XeKOマウスは、従来の肺高血圧症モデル動物に用いられてきた低酸素環境などの非生理的な外的要因の付加なく、Bmpr2 変異を背景として通常大気下で進行期PAHの病態を再現する世界初の疾患モデル動物となる可能性がある。今後、細胞培養を用いた実験等を行ってPAH進行機序を検証するとともに、新規モデル動物としての確立を目指す