Bmpr2ノックインマウスを用いた肺動脈性肺高血圧症の発症機序解明と新規治療開発
利用 Bmpr2 敲入小鼠阐明肺动脉高压的发病机制并开发新疗法
基本信息
- 批准号:21J12379
- 负责人:
- 金额:$ 0.96万
- 依托单位:
- 依托单位国家:日本
- 项目类别:Grant-in-Aid for JSPS Fellows
- 财政年份:2021
- 资助国家:日本
- 起止时间:2021-04-28 至 2023-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
本研究では、CRISPR-Cas9システムを用いて、実際に症例報告のあるヒトBMPR2遺伝子変異を導入した遺伝子改変マウスを作成し、PAHの発症過程におけるBmpr2遺伝子変異の役割に関して検証することを目的とした。また、Bmpr2変異に対するセカンドヒットとして、肺高血圧症の一般的な誘発法である慢性低酸素負荷などを実施し、ヒト PAHの病理像を再現するモデルの確立、並びにBmpr2遺伝子変異から進行期PAHへ至る機序の解明を目指した。PAHの閉塞性病変の形成にはアポトーシス抵抗性の内皮細胞や平滑筋細胞の異常増殖が関与すると考えられており、悪性腫瘍類似の病態の存在が想定されている。実際にPAH患者の内皮細胞では、ミトコンドリア機能不全や解糖系亢進など悪性腫瘍と共通した代謝様式の変化が起きていることが指摘されている。そこで今回、因子Xに着目し、Bmpr2変異に対するセカンドヒットとして肺内皮特異的に因子Xをノックアウトしたマウス(Bmpr2-KI; XeKO)を作成して解析を行った。結果、Bmpr2-KI; XeKOマウスは通常酸素濃度下で右室圧上昇を呈することが確認された。また、Bmpr2-KI; XeKOマウスの組織学的評価では、内皮・平滑筋細胞の増殖、肺動脈中膜解離様病変、炎症細胞浸潤を伴う外膜肥厚など、進行期PAHに合致する多彩な肺血管リモデリング像を認めた。Bmpr2-KI; XeKOマウスは、従来の肺高血圧症モデル動物に用いられてきた低酸素環境などの非生理的な外的要因の付加なく、Bmpr2 変異を背景として通常大気下で進行期PAHの病態を再現する世界初の疾患モデル動物となる可能性がある。今後、細胞培養を用いた実験等を行ってPAH進行機序を検証するとともに、新規モデル動物としての確立を目指す
In this study, the use of CRISPR-Cas9 and the introduction of the case report of the case report of BMPR2 were introduced.伝子椉マウスを成し、PAHの発综合综合的におけるBmpr2 伝子変义の佫交に关して検证することをpurposeとした.また、Bmpr2変differentに対するセカンドヒットとして、Pulmonary hypertensive disease のgeneral なinducing method であるchronic low acid load などを実士し、ヒトThe pathological image reproduction of PAH has been established and the pathological image of PAH has been reproduced and the pathological changes of Bmpr2 are still ongoing. PAH, occlusive disease, formation, resistance, abnormality of endothelial cells and smooth tendon cells Propagation is similar to すると卡えられており, and sexual tumors are similar to morbid existence がsupposition されている. Patients with PAH have endothelial cell dysfunction, malfunction and hyperglycemic system.ど悪坂と common したmetabolism 様style の変化が开きていることが finger picking されている.そこで This time, Factorしてpulmonary endothelium-specific に factor XeKO)を成してanalyticsを行った. As a result, Bmpr2-KI;また、Bmpr2-KI; XeKO's histological evaluation, proliferation of endothelial and smooth tendon cells, pulmonary artery medial dissociation disease, inflammation Cellular infiltration is associated with adventitial hypertrophy, and progressive PAH is associated with multicolored pulmonary vascular lesions. Bmpr2-KI; The background of the change is the same as the progress of PAH in the normal period, the disease of the disease in the beginning of the world, the disease of the animal, and the possibility of PAH. From now on, the certification system for cell culture using PAH, etc., and the new regulations for animal testing will be established and directed.
项目成果
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