Study on the initial process of B-cell leukemogenesis by ionizing radiation exposure

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原爆被爆者の疫学研究において、放射線被ばくにより急性リンパ性白血病の発症リスクが増加することが示されている。急性リンパ性白血病の80 %以上がB細胞のがんであるが、放射線によりB細胞ががん化するメカニズムは不明である。これまでに、我々は放射線被ばくがPax5遺伝子の欠失とJak3遺伝子の変異を有する前駆B細胞性の白血病・リンパ腫（Bリンパ腫）を早期誘発することを明らかにしてきた。そこで、本研究は、マウスを用いて、上記２遺伝子の異常の有無を観察することにより、被ばくによりB細胞ががん化する過程を明らかにすることを目的とした。本研究では、２つの動物実験を実施した。1つ目の実験では、被ばく後のPax5欠失細胞の増加を明らかにするため、B6C3F1野生型マウスを用い、7週齢でγ線を照射し、30週齢でリンパ球のゲノム異常を解析した。染色体バンド解析および蛍光in situハイブリダイゼーション解析において、Pax5遺伝子を含む領域の染色体転座や欠失が照射群で非照射群より増加する傾向が観察された。2つ目の実験では、Pax5欠損を有するC57BL/6Jマウスを用い、7週齢でγ線を照射し、その後のBリンパ腫の発症率を解析した。Bリンパ腫の発症率は照射群において高頻度であることが明らかになった。また、シーケンス解析等により腫瘍に生じた遺伝子変異を解析したところ、照射群の一部のBリンパ腫にJak3の変異が生じていることが分かった。これらの結果から、マウスにおけるB細胞のがん化には、被ばくによるPax5の欠失が必要であり、さらに被ばくの追加の作用により、Jak3等の遺伝子への異常が加わることが発がんを引き起こすことが示唆された。本研究成果は、放射線被ばくに起因する急性リンパ性白血病の早期発見や予防につながると考えられる。