Elucidation of lung disorders by organic chemicals and development of screening system

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本試験において、物理化学的特性の異なるポリアクリル酸系高分子化合物を製造し、動物ばく露モデルや培養細胞にて肺障害やその機序を検討し、ｍRNA、エクソソーム内包情報伝達物質（microRNA）などの解析を介して肺障害に関与する責任遺伝子を見出すことを目的とする。そして、今回の試験で得られたデータと既知の化学物質の動物試験等からの知見やデータの再解析等を行い、機械学習などの手法を用いて肺傷害の各種病態の責任遺伝子等を同定し、総合的な病態・機序解析を行い、肺障害のスクリーニングシステムの開発をめざす。今年度は、アクリル酸系高分子化合物の物理化学的特性による肺障害性の解明を目的に、昨年度に実施した架橋度の異なる3種類(架橋度０ ％、0.1 ％、5 ％)に加え、架橋度1 %のポリアクリル酸系高分子化合物1種と、アクリル酸のカルボキシル基をエチレングリコールに置換し合成した高分子化合物1種を用いて、ラットに気管内注入試験を実施している。それぞれ注入後、3日、1週間、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月後に解剖を実施しており、現在、経過を観察中であるが、架橋度の違いやカルボキシル基置換することで、肺炎症や肺傷害の変移が観察された。また昨年度実施したアクリル酸系高分子化合物とポリエチレングリコール(対照群)を投与したラットの血液によるメタボローム解析では、アクリル酸系高分子化合物で特異的に変化する代謝物がいくつか同定された。動物試験により肺胞マクロファージがポリマーを貪食することを観察したので、蛍光ポリマーを合成して各種の培養細胞に添加した。マウスのマクロファージ系細胞（RAW 264.7およびMH-S）では蛍光ポリマーの貪食を確認したが、マウスの上皮系細胞（MLE-15）では貪食されなかった。各細胞の網羅的発現解析からポリマーの貪食に関わる候補遺伝子を3種類に絞り込んだ。