DNA damage and senescence in cardiomyocytes for the development of heart failure

点击翻译按钮获取中文摘要

Step 1. 心筋細胞でDNA損傷が生じる機序の解明：心筋DNA損傷の分子機序を探索し、NOX4遺伝子を介したミトコンドリアROS（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022）、VDR遺伝子を介したビタミンD受容体シグナル（Ito, Komuro et al. submitted）、LMNA遺伝子を介した核ラミナ機能（Yamada, Komuro et al. Science Adv. 2023）、CSRP3遺伝子を介したメカノセンシング機構（Yamada, Komuro et al. Nat Cardiovasc Res. 2022）が同定された。Step 2. DNA損傷・p53シグナルが心筋細胞機能を破綻させる機序の解明：心筋老化の過程でDNA損傷修復遺伝子の発現低下とNOX4を介したミトコンドリアROSが生じることがわかった（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022）。シングルセルRNA-seqおよび空間的トランスクリプトーム解析によって、心筋梗塞後の梗塞巣における心筋細胞で老化形質を呈してサイトカイン分泌が亢進することで心不全を増悪させる機序を解明した（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022; Yamada, Komuro et al. Nat Cardiovas Res. 2022）。Step 3. 老化・不全化心筋が心不全を誘導する機序と心筋健常化リプログラミング機序の解明：代償性肥大心筋の特徴的転写因子を同定し、この遺伝子で不全心筋の機能回復を誘導できることを解明した。シングルセルRNA-seq解析を実施することによって、この遺伝子治療によって心筋サルコメア遺伝子およびミトコンドリア代謝遺伝子の発現が回復していることを見出した。Step 4. 心不全患者における老化・不全化心筋の病的意義の解明：マルチオミックス統合解析によって、ヒト心不全組織における心筋DNA損傷（Dai, Komuro et al. submitted）、そこから分泌されるIGFBP7（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022）、各種心不全病態における特徴的な分泌性因子、心房細動の原因であるERR-γ（Miyazawa, Komuro et al. Nat Genet. 2023）の同定に至った。