DNA damage and senescence in cardiomyocytes for the development of heart failure

心肌细胞 DNA 损伤和衰老导致心力衰竭的发生

• 批准号: 21H05045
• 负责人: 小室 一成
• 金额: $ 121.14万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-07-05 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05045/
• 关键词: 心不全; DNA損傷; 老化; シングルセル解析; 臨床応用

Step 1. 心筋細胞でDNA損傷が生じる機序の解明：心筋DNA損傷の分子機序を探索し、NOX4遺伝子を介したミトコンドリアROS（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022）、VDR遺伝子を介したビタミンD受容体シグナル（Ito, Komuro et al. submitted）、LMNA遺伝子を介した核ラミナ機能（Yamada, Komuro et al. Science Adv. 2023）、CSRP3遺伝子を介したメカノセンシング機構（Yamada, Komuro et al. Nat Cardiovasc Res. 2022）が同定された。Step 2. DNA損傷・p53シグナルが心筋細胞機能を破綻させる機序の解明：心筋老化の過程でDNA損傷修復遺伝子の発現低下とNOX4を介したミトコンドリアROSが生じることがわかった（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022）。シングルセルRNA-seqおよび空間的トランスクリプトーム解析によって、心筋梗塞後の梗塞巣における心筋細胞で老化形質を呈してサイトカイン分泌が亢進することで心不全を増悪させる機序を解明した（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022; Yamada, Komuro et al. Nat Cardiovas Res. 2022）。Step 3. 老化・不全化心筋が心不全を誘導する機序と心筋健常化リプログラミング機序の解明：代償性肥大心筋の特徴的転写因子を同定し、この遺伝子で不全心筋の機能回復を誘導できることを解明した。シングルセルRNA-seq解析を実施することによって、この遺伝子治療によって心筋サルコメア遺伝子およびミトコンドリア代謝遺伝子の発現が回復していることを見出した。Step 4. 心不全患者における老化・不全化心筋の病的意義の解明：マルチオミックス統合解析によって、ヒト心不全組織における心筋DNA損傷（Dai, Komuro et al. submitted）、そこから分泌されるIGFBP7（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022）、各種心不全病態における特徴的な分泌性因子、心房細動の原因であるERR-γ（Miyazawa, Komuro et al. Nat Genet. 2023）の同定に至った。

Step 1. Explanation of the mechanism of DNA damage in cardiac muscle cells: Exploration of the molecular mechanism of DNA damage in cardiac muscle, NOX4 genetic code ROS (Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022), VDR legacy D acceptor body (Ito, Komuro et al. submitted), LMNA legacy body function (Yamada, Komuro et al. Science Adv. 2023), CSRP3 legacy mechanism (Yamada, Komuro et al. Nat Cardiovasc Res. 2022) and the same mechanism. Step 2. DNA damage・p53 Explanation of flaws in the function of cardiac muscle cells: DNA damage in the process of cardiac aging Injury repair leftover の発 Now low とNOX4 を Introduction したミトコンドリアROS が生じることがわかった（Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022). Analysis of シングルセルRNA-seq in および space by トランスクリプトームによって, post-myocardial infarction infarction 壣におけるThe aging pattern of myocardial cells is the same as the secretion of myocardial cells and the secretion of myocardial insufficiency. Komuro et al. Nat Commun. 2022; Yamada, Komuro et al. Nat Cardiovas Res. 2022). Step 3. Aging and Insufficiency of Heart Muscles, Insufficiency of Heart Muscles, Induction of Cardiac Muscles, and Normalization of Heart Muscles, Explanation of Compensatory Hypertrophy The characteristic factor of the heart muscle is the same factor, and the function of the heart muscle is not fully restored.シングルセルRNA-seq analysisしていることを见出した. Step 4. Explanation of the meaning of aging and incomplete heart muscle disease in patients with cardiac insufficiency: Integrated analysis of heart muscle DNA damage in patients with cardiac insufficiency and heart failure (Dai, Komuro et al. submitted), そこから secreted IGFBP7 (Ko, Komuro et al. Nat Commun. 2022), におけるspecial secreted factors of various heart insufficiency diseases, and であるERR-γ, the cause of atrial fibrillation (Miyazawa, Komuro et al. Nat Genet. 2023)の同定に到った.

项目成果

Endoplasmic reticulum stress-activated nuclear factor-kappa B signaling pathway induces the upregulation of cardiomyocyte dopamine D1 receptor in heart failure

内质网应激激活核因子-κB信号通路诱导心力衰竭心肌细胞多巴胺D1受体上调

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.031
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Shun Nakamura;Genri Numata;Toshihiro Yamaguchi;Hiroyuki Tokiwa;Yasutomi Higashikuni;Seitaro Nomura;Tetsuo Sasano;Eiki Takimoto;Issei Komuro
• 通讯作者: Issei Komuro

心筋梗塞・心不全の治療標的としての心保護因子Htra3の同定

确定心脏保护因子 Htra3 作为心肌梗死和心力衰竭的治疗靶点

• 发表时间: 2021

Htra3を治療標的とする心筋梗塞、心臓線維化又は心不全の治療又は予防剤

以Htra3为靶点的心肌梗塞、心脏纤维化或心力衰竭的治疗或预防剂

• 发表时间: 2022

New Vision, Mission, and Values of the Japanese Circulation Society

日本循环学会的新愿景、使命和价值观

• DOI: 10.1253/circj.cj-21-0822
• 发表时间: 2021
• 期刊: Circulation Journal
• 影响因子: 3.3
• 作者: Ishida M;Matsumoto C;Kida K;Fukuda M;Kagiyama N;Kusunose K;Matsumoto S;Nomura S;Okumura T;Shiono Y;Taniguchi T;Mizuno A;Kishi T;Node K;Komuro I;Hirata KI; Directors of the Japanese Circulation Society.
• 通讯作者: Hirata KI; Directors of the Japanese Circulation Society.

LMNA Mutations and Right Heart Failure in Patients With Cardiomyopathy and With Left Ventricular Assist Devices

使用左心室辅助装置的心肌病患者的 LMNA 突变和右心力衰竭

• DOI: 10.1016/j.cardfail.2023.01.011
• 发表时间: 2023
• 期刊: Journal of Cardiac Failure
• 影响因子: 6
• 作者: YAMADA TAKANOBU;NOMURA SEITARO;AMIYA EISUKE;et al
• 通讯作者: et al