誘導型心不全モデルマウスを用いた、心不全の病態解明と新たな心不全治療法の開発

利用诱导心力衰竭模型小鼠阐明心力衰竭的病理学并开发新的心力衰竭治疗方法

• 批准号: 16659193
• 负责人: 小室 一成
• 金额: $ 0.64万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659193/
• 关键词: 心不全; 拡張型心筋症; 細胞死; オートファジー; トランスジェニックマウス; コンディショナルノックアウトマウス; タモキシフェン; ジフテリア毒素; アンジオテンシンII受容体ブロッカー; 心室リモデリング

私たちが樹立した誘導型心不全マウスは心筋細胞のオートファジー様細胞死により心不全が発症するユニークなモデル動物である。一方で、ヒト肥大心や不全心でオートファジー様細胞死が数多く認められることから、オートファジーの心疾患の病態形成における役割が大きく注目されている。そこで、心筋オートファジーの病態生理学的意義を明らかにするために、オートファジー形成に必須であるAtg7遺伝子の心筋特異的ノックアウトマウスを作成した。Atg7はオートファジーの最も重要な過程であるオートファゴソーム形成過程、っまり分解する基質を二重膜構造物で取り囲んで隔離する過程に関わる因子であり、Atg7の全身欠損マウスではオートファジーが抑制されて出生後1日以内に死亡する。私たちは、Atg7遺伝子の第14エクソンをloxP配列で挟んだAtg7floxedマウスと心筋特異的誘導型Cre発現マウスを交配し、心筋特異的Atg7ノックアウトマウスを作成した。このマウスでは、通常の状態ではAtg7遺伝子の発現が見られるが、タモキシフェンの腹腔内投与によって心筋特異的にCre/loxP系によるリコンビネーションが生じてAtg7遺伝子の欠損が誘導され、さらに心筋特異的なAtg7遺伝子の欠損によって、絶食時に誘導されるオートファゴソームの形成が阻害されることが確認された。現在は、この心筋特異的Atg7ノックアウトマウスを用いて、摂食時および絶食時における心筋オートファジーの役割について、特にアミノ酸代謝やオルガネラの恒常性の維持について検討を進めている。さらに、私たちが樹立した誘導型心不全マウスと心筋特異的Atg7ノックアウトマウスを交配してその表現型を解析することで、心筋においてオートファジーがオートファジー様細胞死に対して促進的に作用するのか、あるいは細胞保護的に作用するのかを検討している。

Private た ち が set し た induced core is not complete マ ウ ス は heart muscle cells の オ ー ト フ ァ ジ ー others in cell death に よ り heart insufficiency が 発 disease す る ユ ニ ー ク な モ デ ル animal で あ る. Party で, ヒ ト hypertrophy heart や, with all my heart で オ ー ト フ ァ ジ ー others in cell death が more く recognize め ら れ る こ と か ら, オ ー ト フ ァ ジ ー の の heart disease pathological formation に お け る existing large cut が き く attention さ れ て い る. そ こ で, heart muscle オ ー ト フ ァ ジ ー の pathological physiology significance を Ming ら か に す る た め に, オ ー ト フ ァ ジ ー form に must で あ る Atg7 posthumous son 伝 の heart muscle specific ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made し た. Atg7 は オ ー ト フ ァ ジ ー の is the most important な も process で あ る オ ー ト フ ァ ゴ ソ ー ム formation, っ ま り decomposition す る matrix を double membrane structure で take り 囲 ん で isolation す る process に masato わ る factor で あ り, Atg7 の body owe loss マ ウ ス で は オ ー ト フ ァ ジ ー が inhibit さ れ て に within 1 days after birth death す る. Private た ち は, Atg7 but 伝 の エ 14 ク ソ ン を loxP match column で carry ん だ Atg7floxed マ ウ ス と heart muscle specific induction type Cre 発 now マ ウ ス を し mating, the heart muscle specific Atg7 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を made し た. こ の マ ウ ス で は, usually の で は Atg7 posthumous son 伝 の 発 が now see ら れ る が, タ モ キ シ フ ェ ン の cast with intraperitoneal に よ っ て heart muscle specific に Cre/loxP に よ る リ コ ン ビ ネ ー シ ョ ン が raw じ て Atg7 heritage 伝 の son owe loss induced さ が れ, さ ら に heart muscle specific な Atg7 heritage 伝 の son owe loss に よ っ て, When fasting occurs, に induces される <s:1> トファゴソ に ム ム ム が to form が hindrance される される とが confirm された. Now は, こ の heart muscle specific Atg7 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を with い て,, the food お よ び hunger when に お け る heart muscle オ ー ト フ ァ ジ ー の service cut に つ い て, に ア ミ ノ acid metabolism や オ ル ガ ネ ラ の constancy の maintain に つ い て beg を 検 into め て い る. さ ら に, private た ち が set し た induced core is not complete マ ウ ス と heart muscle specific Atg7 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス を mating し て そ の phenotype を parsing す る こ と で, heart muscle に お い て オ ー ト フ ァ ジ ー が オ ー ト フ ァ ジ ー others in cell death に し seaborne て promoting role in に す る の か, あ る い は に cell protection function す る の か を beg し 検 て Youdaoplaceholder0 る.

项目成果

Atherosclerotic right internal thoracic arterial aneurysm demonstrated by multislice computed tomography

多层计算机断层扫描显示动脉粥样硬化性右胸内动脉瘤

• 发表时间: 2006
• 期刊: Int J Cardiol 106
• 作者: Masamune A;et al.;Takano H;Niitsuma Y
• 通讯作者: Niitsuma Y

The role of PPARgamma-dependent pathway in the development of cardiac hypertrophy

PPARγ依赖性途径在心脏肥大发展中的作用

• 发表时间: 2005
• 期刊: Timely Top Med Cardiovasc Dis 9
• 作者: Masamune A;et al.;Takano H;Niitsuma Y;Akazawa H;Takano H
• 通讯作者: Takano H

Effect of mental stress on coronary flow velocity reserve in healthy men

精神应激对健康男性冠状动脉血流速度储备的影响

• 发表时间: 2005
• 期刊: AM J Cardiol 96
• 作者: Masamune A;et al.;Takano H;Niitsuma Y;Akazawa H;Takano H;Hasegawa H
• 通讯作者: Hasegawa H

A novel LIM protein Cal promotes cardiac differentiation by association with CSX/NKX2-5.

• DOI: 10.1083/jcb.200309159
• 发表时间: 2004-02-02
• 期刊: The Journal of cell biology
• 作者: Akazawa H;Kudoh S;Mochizuki N;Takekoshi N;Takano H;Nagai T;Komuro I
• 通讯作者: Komuro I

Akt negatively regulates the in vitro lifespan of human endothelial cells via a p53/p21-dependent pathway

• DOI: 10.1038/sj.emboj.7600045
• 发表时间: 2004-01-14
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Miyauchi, H;Minamino, T;Komuro, I
• 通讯作者: Komuro, I