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Elucidating the fundamental mechanism of platelet biogenesis and its medical application

阐明血小板生物发生的基本机制及其医学应用

基本信息

批准号：
21H05047
负责人：
江藤浩之
金额：
$ 120.89万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-05 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H05047/
关键词：
血小板巨核球乱流培養槽バイオリアクター脂質膜 iPS細胞

项目摘要

本研究課題では、血小板産生場であるヒト巨核球の脂質二重膜が乱流シグナルを通じて時空間的に多様的・不均一に再構成され、最終的に脂質二重膜が切断されるまでの複雑な血小板産生分子メカニズムを明らかにすることを提案している。初年度では、巨核球の成熟多様性における物理刺激の複数のセンシング受容体の使い分け機構や、血小板活性化機能を保持したまま脂質膜の切断様式を決定する重要な分子の同定を進めることを目標にした。その結果、巨核球細胞膜表面に見出されるcilia(繊毛)構造体が“乱流センサー”であるとする当初の強い仮説を支持する結果が得られず、様々な検証から典型的なcilia構造とは異なる微絨毛やフィロポディアのような細胞突起であるとの結論に至った。一方で、cilia構造に重要なヘッジホッグシグナリングが血小板産生に重要であることを見出した。ヘッジホッグ分子は、微絨毛やフィロポディアのような細胞突起を通じて分泌されることが明らかになっているためその関連性を検証していく。また、ミトコンドリアの機能維持に関わるミトコンドリア特異的分子として知られているタンパク質が、血小板放出のタイミングでは成熟巨核球の細胞膜に移動し、脂質二重膜構造体の構造変化に関与する可能性が得られた。次に、巨核球細胞膜が切断されて発生する血小板産生時の膜切断機構に関し、切断活性を示す新たな候補分子を同定できた。以上の一連の分子機構を担う候補分子の発見に伴い、これらを標的にした検証実験が開始された。他方、新規の培養機器開発の一端としてGMP基準乱流刺激縦型可動式培養槽を先ず５０Lスケールで機能的な血小板産生が可能かの検証を進め、50L規模でも乱流エネルギー及びせん断ずり応力が至適な値を示すことを実証した。

In this study, the topic, the platelet health site, the megakaryon lipid double membrane, the turbulence membrane, the heterogeneity in time and space, and the most sensitive lipid double membrane cut-off method were used to replicate the platelet biogenic molecules. At the beginning of the year, the mature multipotent cell physical stimulation of megakaryoblast and megakarylobulus makes it possible for the recipient to maintain the lipid membrane cut-off formula to determine the important molecular level. The results showed that the membrane surface of the megakaryocyte showed that the cilia (hair) maker of the megakaryon had strong support for the cell surface of the megakaryocytes. the results showed that the cell protuberances of the megakaryocytic cilia (hairs) were significantly higher than those of the typical megakaryoblast. On the other hand, cilia makes important information about platelet production and platelet production. The molecular, microhairy, microhairy, cellular processes, secretions, cellular processes, cellular processes and cellular processes. The molecular mechanisms that can maintain the activity of the enzyme are known to be sensitive, the release of platelets, the membrane movement of mature megakaryosomes, the formation of lipid double membranes, the formation of lipid double membranes, and the possibility of activation. In secondary and megakaryocytic cell membrane cutting, platelet membrane cutting machine was used to cut platelet membrane, and the cleavage activity was used to show that the new candidate molecules were identical. The above-mentioned molecular institutions are responsible for waiting for the information of the waiting elements to meet with their partners and to start the consultation at the beginning of the meeting. The other side and the new conventional training machine are equipped with one end of the GMP basic turbulence stimulation type movable training trough. The platelet production of the 50L machine may be improved, the 50L size of the machine will be full of turbulence, and the pressure of the machine will be broken to the end of the machine.