膵癌におけるBmi1の機能解析

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本研究は膵前癌病変であるPancreatic intraepithelial neoplasm (PanIN) 形成におけるBmi1の役割を解明することを目的とした。膵上皮特異的に変異Krasを発現したマウスはPanINを形成するが、これに加えてBmi1 をknockout (KO) したマウスではPanINの形成をほぼ認めなかった。このマウスの膵腺房細胞では、分化した膵腺房細胞に特徴的なacinar genesの発現上昇とクロマチンアクセシビリティの上昇が認められ、膵腺房細胞への分化状態が維持されていた。以上より「変異Kras存在下でBmi1はacinar genesを直接負に発現制御する事でPanIN形成に寄与している」という仮説を立てAcinar genesのひとつであるMist1に着目した。変異Kras存在下でBmi1とMist1を両方KOしたマウスでは、Bmi1 KOによる腫瘍抑制効果がキャンセルされPanINが発生し、仮説を支持する結果であった。興味深いことに、これらのマウスの膵腺房細胞では、膵癌やPanINの形成に重要な役割を果たすductal genesのひとつであるSox9の発現が上昇していた。そこで変異Kras存在下でBmi1 KOかつSox9を過剰発現させたマウスを作成した結果、Bmi1 KOの表現型はキャンセルされPanINが発生した。以上より、変異Kras存在下でBmi1はacinar genesを直接負に制御することでductal genesの発現上昇を介して、PanIN形成に寄与していることが明らかになった。