Impact of the transcription factor NFAT5 on hypertension-induced arterial remodeling

转录因子 NFAT5 对高血压引起的动脉重塑的影响

基本信息

项目摘要

Arterial hypertension belongs to the most relevant causes of peripheral artery disease, heart infarction and stroke. Under this condition, the chronically elevated biomechanical strain of arterial smooth muscle cells (VSMC) force a change in their phenotype and enable the structural remodeling of the arterial vessel wall. In this context, we recently reported that an increase in wall stress or biomechanical stretch is sufficient to promote the nuclear entry and activation of nuclear factor of activated T-cells 5 (NFAT5). This transcription factor controls the expression of gene products such as the matrix molecule tenascin-C and the cytoskeletal protein kappa-actin, both of which inter alia orchestrated migration of the VSMCs. Moreover, its activity appeared to be rate-limiting for the development of pulmonary artery hypertension and the associated arterial remodelling process as evidenced by a corresponding mouse model which allows for the inducible SMC-specific knockdown of NFAT5. Based on these findings, we hypothesized that chronic elevation of biomechanical stretch stimulates NFAT5 activity in VSMCs as a prerequisite for the VSMC-mediated remodelling of the arterial vessel wall. Consequently, this proposal is focused on understanding (i) the mechanisms controlling the activity of NFAT5 in stretch-stimulated VSMCs and (ii) its functional influence on hypertension-induced changes in the architecture of the arterial wall.
动脉高血压属于外周动脉疾病、心脏梗塞和中风的最相关原因。在这种情况下,动脉平滑肌细胞(VSMC)的长期升高的生物力学应变迫使其表型发生变化,并使动脉血管壁的结构重塑成为可能。在这种情况下,我们最近报道,壁应力或生物力学拉伸的增加足以促进核进入和活化T细胞核因子5(NFAT 5)的活化。该转录因子控制基因产物如基质分子生腱蛋白-C和细胞骨架蛋白κ-肌动蛋白的表达,这两者阿利亚协调VSMC的迁移。此外,其活性似乎是肺动脉高血压和相关动脉重塑过程的发展的速率限制,如相应的小鼠模型所证明的,该小鼠模型允许NFAT 5的诱导型SMC特异性敲低。基于这些发现,我们假设,慢性升高的生物力学拉伸刺激NFAT 5活性的VSMC作为VSMC介导的动脉血管壁重塑的先决条件。因此,该提案的重点是了解(i)控制牵拉刺激VSMC中NFAT 5活性的机制,以及(ii)其对高血压诱导的动脉壁结构变化的功能影响。

项目成果

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