反応点と相互作用面の連結に基づく蛋白質酸化的フォールディング促進剤の開発

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ジスルフィド結合形成を伴う蛋白質のフォールディングを効率的に進める技術の構築に成功した。本研究課題では、酸化的フォールディング促進に密接に関与するProtein Disulfide Isomerase(PDI)に着目し、PDIの構造要素を模倣した材料を開発した。PDIファミリーの活性中心にはチオール基が存在し、その近傍には塩基性ユニットが配置される。本研究では、チオール基と塩基性ユニットを系統的に配置した複数の新規化合物を開発し、開発分子の促進効果について、複数のモデル蛋白質を用いて調べた。連結ユニットの種類や連結数を変化させることで、促進能も大きく変化し、既知の促進分子に比べ、開発分子は著しくフォールディングを進めることが明らかとなった。確認された顕著な促進効果について、開発分子が有するチオール基の酸性度や酸化還元特性から定量的に議論することに成功し、国内学会にて複数件の発表、並びに論文報告をした。2023年3月現在、国内におけるジスルフィド結合含有蛋白質のリフォールディング関連特許は約300件に上る。その多くは、医学や医薬品産業において重要な高機能蛋白質の生産プロトコル開発に関するものであるが、用いられる化合物種は限定的であるのが現状である。本研究成果によりフォールディング促進に有効な分子設計指針が明らかとなり、促進剤の知見が拡張されたことから、リフォールディング収率の向上など、蛋白質関連産業において多大なインパクトが見込まれる。